《自然》：從內部瓦解癌細胞

　　溶酶體是細胞中主要的降解處理器，參與了細胞死亡途徑。一項利用現有藥物的研究表明，溶酶體可以作為理想的藥物靶標，用于選擇性摧毀癌細胞。

　　生物通報道：近幾十年來，科學家們展開了許多針對癌癥阿喀琉斯之踵的研究，想方設法殺傷腫瘤細胞，而不影響正常細胞。其中癌癥化療開始于20世紀40年代，促進了我們對于癌癥生物學的更多了解，研發越來越精確的靶向治療方法。其中大多數方法還是靶向癌細胞的異常增殖行為，而最新的一項研究則提出了一種新抗癌靶標：溶酶體。

　　長期以來，溶酶體都被誤認為是細胞的“垃圾桶”，但我們現在知道這一結構更像是細胞的“胃”。通過溶酶體，大分子可由水解酶進行降解，這些酶包括各種負責蛋白降解的蛋白酶，降解后細胞也能獲得相應的營養成分。

　　而且更重要的是，溶酶體參與了多種細胞過程，如膜修復，病原體防御，細胞自噬，以及信號傳導。在腫瘤細胞中的溶酶體數量更多，體積更大，而且比正常細胞蛋白酶活性更高，由此釋放到細胞外空間的組織蛋白酶cathepsin也能促進腫瘤的發展。

　　溶酶體也參與了細胞死亡過程——溶酶體釋放的某些組織蛋白酶被認為啟動了細胞凋亡和細胞凋亡樣途徑。而腫瘤細胞似乎能通過調用蛋白熱休克蛋白70(Hsp70)，克服這種死亡的威脅。

　　Hsp70能特異性結合在溶酶體腔囊泡膜上的一種脂質上，這種脂質稱為雙磷脂bis(monoacylglycero)phosphate (BMP)，帶負電荷，從而激活酸性鞘磷脂酶(ASM)，后者能降解脂質鞘磷脂，鞘磷脂是細胞膜上的重要組成成分。

　　研究人員發現，有趣的是，ASM活性增高似乎能增強溶酶體的完整性。由此，在最新這篇文章中，研究人員提出假設：在癌細胞中抑制ASM的活性將增加溶酶體的脆性， 促進細胞死亡(如圖)。

　　之前的研究表明已經用于治療抑郁癥，過敏癥和高血壓的陽離子兩親性藥物：CADs能調控ASM。當溶酶體pH值低時，這種藥物能干擾ASM之間的電信號相互作用。

　　研究人員分析了CAD對幾種類型癌細胞的治療效果，發現相比于這種藥物對非轉化細胞生存能力的影響，CAD能以更低濃度和在更短曝光時間內殺死癌細胞。并且CAD的處理也能減少動物模型中腫瘤的生長。此外，作者還發現一些對許多其他抗癌藥物產生抗性的癌細胞，CAD也能處理，令人著迷的是，這種藥物竟能恢復相比對其他藥物的敏感性。

　　這項研究完成了CAD癌癥治療的深度解析和藥理及流行病學研究，不過雖然CADs是一種相對比較便宜，且副作用較少的藥物，但是若單獨使用，其在溶酶體殺死途徑中的活性恐怕還是不夠，因此與其他化學療法的化合物聯合治療可能是可取的。未來的研究也將針對這一方面進行更深入的探索。