Nature：胰腺癌的神經黑客行動！秘癌細胞如何“策反”神經元加速擴散

在與癌癥的百年戰爭中，研究人員逐漸意識到：腫瘤不僅是瘋狂增殖的細胞團，更像是一個高度組織化的“微型社會”。胰腺導管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）作為最致命的癌癥之一，其五年生存率不足10%。該顛覆性研究揭示了PDAC的“隱藏技能”——它不僅會招募血管和免疫細胞，甚至能直接操控周圍神經系統（Peripheral Nervous System, PNS），將神經元變成自己的“幫兇”。

《Nature》雜志刊登的這項跨國研究，通過革命性的單細胞追蹤技術Trace-n-seq，首次繪制出胰腺癌神經網絡的完整圖譜。研究人員發現，癌細胞通過“神經重編程”改變神經元功能，建立腫瘤-神經微環境交互網絡，甚至讓化療藥物意外成為“神經切斷武器”。這些發現不僅刷新了癌癥認知，更為治療開辟了全新路徑。

神經追蹤黑科技：Trace-n-seq技術解密癌神經網

傳統研究局限于腫瘤內的神經末梢，而神經元胞體位于遠處神經節，常規測序技術難以捕捉。為此，研究團隊開發了“神經元追蹤測序技術”（Tracing and Single-Cell Sequencing, Trace-n-seq），其原理如同給神經元裝上GPS：

熒光標記：將熒光示蹤劑Fast Blue（FB）注射至腫瘤，被神經元軸突攝取后逆向運輸至胞體。

精準捕獲：分離標記的神經元，通過單細胞測序解析其分子特征。

動態追蹤：在胰腺癌小鼠模型中，該技術成功捕獲了超過5000個交感神經（Celiac Ganglion, CG）和感覺神經（Dorsal Root Ganglion, DRG）的完整基因表達譜。

實驗數據顯示，胰腺癌中的交感神經元（TH+）比健康組織多出2.3倍，而感覺神經（CGRP+）的分布密度下降62%（p<0.001）。這種“神經重構”并非隨機發生，而是癌細胞精心策劃的結果。

胰腺癌的“神經策反三部曲”

1. 神經招募：NEFM神經元成癌組織“特工”

通過3D光片熒光顯微鏡（Light Sheet Fluorescence Microscopy, LSFM）成像，正常胰腺中神經分布均勻，而PDAC腫瘤內神經纖維混亂增生，形成密集網絡。Trace-n-seq數據揭示，癌細胞尤其青睞特定神經元亞型：

NEFM神經元（Neurofilament神經元）：在PDAC中比例從健康組織的15%激增至47%（p=0.002），其標志基因Slit2表達上調3倍。

CGRP神經元（痛覺相關）：數量減少40%，功能從傳遞疼痛轉為促癌信號。

這種“亞型轉換”使腫瘤獲得更多生長因子（如Slit2促進血管生成），同時逃避免疫監視。

2. 基因洗腦：PCN特征鎖定癌變神經元

研究團隊通過對比健康與PDAC相關神經元的基因差異，發現了“胰腺癌神經特征”（Pancreatic Cancer-Nerve Signature, PCN）：

PCN-UP特征（45個基因）：包括神經導向因子Robo1、干細胞因子Lin28b，促進軸突增生。

PCN-DOWN特征（46個基因）：代謝相關基因Gapdh、Got被抑制，神經元進入“節能模式”。

令人震驚的是，即使手術切除腫瘤，殘留神經元的PCN特征仍持續存在，成為癌癥復發的“定時炸彈”。

3. 建立“神經網絡指揮部”：CAF成為關鍵盟友

通過整合腫瘤微環境（Tumor Microenvironment, TME）的單細胞數據，癌細胞與癌癥相關成纖維細胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAF）的互動評分提升2.8倍。關鍵信號通路包括：

Ephrin-Eph通路：促進神經與CAF的物理連接。

Gas6-Tyro3通路：激活腫瘤細胞增殖（p<0.01）。

當研究人員在體外共培養神經元與CAF時，CAF的增殖速度提高50%，且分泌更多促炎因子IL-6和TNF-α，形成惡性循環。

破局之戰：切斷神經連接，激活免疫反擊

1. 去神經化療法：讓腫瘤“斷網”

通過化學去神經（6-OHDA）或手術切除交感神經節，腫瘤體積縮小3倍（p=0.003）。更關鍵的是，去神經化后的TME發生巨變：

CAF轉型：促癌基因下調70%，干擾素信號（Interferon-alpha）激活。

免疫細胞浸潤：CD8+ T細胞增加2.5倍，PD-1抑制劑療效提升5.7倍（p<0.001）。

這解釋了為何傳統免疫療法對胰腺癌失效——腫瘤通過神經抑制了免疫微環境。

2. 化療藥的意外技能：紫杉醇竟是“神經剪刀”

研究團隊發現，常用化療藥白蛋白結合型紫杉醇（nab-Paclitaxel）不僅能殺死癌細胞，還可破壞腫瘤內神經連接：

治療4周期后：感覺神經投射減少9.8倍，神經纖維密度下降62%。

聯合療法：紫杉醇+去神經化使腫瘤縮小16.5倍，遠超單一療法（p<0.0001）。

相比之下，奧沙利鉑（Oxaliplatin）雖能抑制腫瘤，但對神經無顯著影響。這為個體化化療方案提供了新依據。

未來：從“抗癌”到“控網”

這項研究顛覆了傳統癌癥治療的三大認知：

神經是腫瘤的“第六種特征”：未來病理報告或需新增“神經浸潤評分”。

去神經化成為聯合治療標配：臨床試驗中，靶向Robo1或Lin28b的藥物正在開發。

化療藥物需重新評估：神經毒性副作用可能暗藏治療優勢。

我們不再只是對抗癌細胞，更要破解它們的通信密碼。

在這場神經與癌細胞的暗戰中，科學正揭開癌癥最隱秘的生存策略，為千萬患者點亮新的希望之光。