《Cell》全面揭示體細胞重編程的路障

　　來自加州大學舊金山分校的一項干細胞研究新發現，也許有一天會促成更簡化的程序獲得干細胞，轉而應用于培育出可替代衰退身體部位的組織。科學家們將他們的研究結果發布在《細胞》（Cell）雜志上。

　　這項研究工作是建立于體細胞重編程基礎上。體細胞重編程是指將成體細胞重編程逆轉至胚胎狀態，使它們重新獲得變為所有細胞類型的潛能的一個過程。

　　或許很快這一過程的效率就能得到提高。加州大學舊金山分校的科學家們鑒別出了，在人類成體細胞中抑制必要的基因活性重編程的一些生物化學信號通路。他們發現，除去這些障礙可以提高干細胞的生成效率。

　　該研究的領導者、加州大學舊金山分校Eli和Edythe Broad再生醫學與干細胞研究中心成員、產科學、婦科學和生殖科學副教授Miguel Ramalho-Santos博士說：“我們的新研究工作對于再生醫學和癌癥研究均具有重要的意義。”

　　早期的研究發現，取得特化的成體細胞，逆轉發育時鐘可奪去成熟細胞獨特的身份和特征，使得它們變為理論上可用于替代所有組織類型的、永生的可重編程細胞。日本科學家山中伸彌（Shinya Yamanaka）與英國科學家John Gurdon由此獲得了2012年的諾貝爾生理學或醫學獎。

　　一直以來人們都在努力用獲取自早期人類胚胎的干細胞來培育組織，這些誘導多能干(iPS)細胞被視作是另一種可供選擇的實驗方法。盡管人們相信iPS細胞具有良好的前景，并對iPS研究感到十分興奮，然而成體細胞成功轉化為iPS細胞的比例卻往往較低，且生成的細胞通常還保留了其早期生命階段作為特化細胞時的一些痕跡。

　　研究人員是通過迫使成體細胞內的一些多能性誘導基因（一開始是所謂的“山中伸彌因子”）激活，借助這一過程反轉細胞成熟的時鐘來生成干細胞。

　　Ramalho-Santos說：“從發現iPS細胞之時起，人們就認識到衍生iPS細胞的特化細胞并非空白狀態。它們自身表達的一些基因有可能抵制了重編程。”

　　然而迄今為止對于究竟是什么阻礙了重編程卻仍知之甚少。“現在，通過采用遺傳方法除去多個重編程障礙，我們發現可大大提高iPS細胞的生成效率。這一研究發現將促使加速安全、有效地利用iPS細胞和其他的重編程細胞，”Ramalho-Santos說。

　　研究人員發現不只單獨的基因充當了障礙，還有數組基因協同作用通過不同機制設置了重編程的路障。“在幾乎所有的細胞功能水平上，都有一些基因以復雜的協同方式發揮作用對抗了重編程，”Ramalho-Santos說。這些機制有可能幫助了成體細胞維持它們的身份和功能作用。

　　 “就像英國數學家、作家劉易斯?卡洛爾(Lewis Carroll)在《愛麗絲鏡中奇遇記》中描寫紅皇后所言的情景：‘你必須盡力不停地跑，才能使你保持在原地’。成體細胞似乎付出了極大的努力來維持相同的狀態，”他說。

　　為了揭示這一從前未知的抑制基因活性生物化學矩陣，科學家們必須同時掌握幾種不同的實驗室技術。他們結合最前沿的遺傳、細胞和生物信息學技術，全面鑒別了充當人類iPS細胞生成障礙的基因，并探究了這些新障礙的作用機制。

　　根據Ramalho-Santos所說，除了維持我們成體組織的完整性，這些障礙基因有可能還在其他的疾病中發揮了重要的作用，其中包括阻止某些癌癥。