一文解讀再生醫學領域的最新重大研究成果

　　本文為大家帶來再生醫學領域的最新研究進展，幫助大家了解再生醫學領域近期的重大研究成果，希望大家喜歡。

　　【1】PNAS：重大進展！發現胎盤干細胞能夠再生心臟，有望開發出新型干細胞療法來治療心臟病

　　DOI：10.1073/pnas.1811827116.

　　在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫學院的研究人員證實在動物模型中，來自胎盤的稱為Cdx2細胞的干細胞能夠在心臟病發作后再生健康的心臟細胞。這些研究結果可能代表了一種再生心臟和其他器官的新療法。相關研究結果發表在PNAS期刊上。

　　這些研究人員之前曾發現一種混合的小鼠胎盤干細胞群體能夠有助于懷孕雌性小鼠的心臟在遭受有可能導致心力衰竭的損傷后恢復。他們發現了這些胎盤干細胞遷移到懷孕雌性小鼠的心臟中，而且是直接遷移到心臟受損部位中。它們隨后經過自我重編程變成跳動的心臟細胞，從而有助這種修復過程。這項新研究旨在確定哪種類型的干細胞能夠讓心臟細胞再生。這些研究人員首先研究了Cdx2細胞，這是之前鑒定出這種混合的干細胞群體中最為常見的干細胞類型，結果發現它們占來自胎盤的有助于心臟再生的干細胞比例最高（40％）。

　　為了測試Cdx2細胞的再生特性，這些研究人員在三組雄性小鼠中誘發了心臟病發作。第一組接受來自終末妊娠小鼠胎盤的Cdx2干細胞處理，第二組接受不表達Cdx2的胎盤細胞處理，第三組作為對照接受鹽水處理。他們使用磁共振成像技術在誘導心臟病發作后立即分析所有小鼠，并且在誘發心臟病發作后接受細胞或生理鹽水處理3個月后再次分析這些小鼠。他們發現，Cdx2干細胞處理組中的每只小鼠在心臟健康組織方面都有明顯的改善和再生。到三個月時，這些干細胞直接遷移到心臟受損部位，并且形成新的血管和新的心肌細胞（跳動的心肌細胞）。注射生理鹽水和非Cdx2胎盤細胞的小鼠發生心力衰竭，而且它們的心臟并未出現再生的證據。

　　這些研究人員注意到Cdx2細胞的另外兩個特性：它們除了具有胚胎干細胞的所有蛋白，還具有其他的蛋白，這使得它們能夠直接遷移到損傷部位，這是胚胎干細胞無法做到的事情，而且它們似乎避免了宿主免疫反應。當將來自胎盤的Cdx2細胞注射到另一只動物中時，宿主免疫系統并不排斥它們。

　　【2】Sci Rep： 抑制蛋白質磷酸化制促進損傷后的視神經再生

　　DOI： 10.1038/s41598-019-43658-w

　　早稻田大學Toshio Ohshima教授的一項新研究發現，抑制塌陷反應介質蛋白2（CRMP2）（一種微管結合蛋白）的磷酸化可以抑制神經纖維的退化，促進視神經損傷后的再生。最近在《Scientific Reports》雜志上發表的這項研究結果可以為視神經病變患者開發新型治療方法。

　　在過去的研究中，已經發現了抑制軸突再生的潛在機制，并且認為解決這些機制可以使科學家們在開發新的中樞神經系統損傷治療方法方面更進一步。CRMP2蛋白質分子起到穩定微管的作用，微管在神經元細胞水平為中樞神經系統提供結構支持，并通過與微管蛋白二聚體結合促進聚合。然而，這些功能通過磷酸化（一種調節神經元蛋白的機制）被各種激酶阻止。

　　"在我們之前的研究中，我們所做的是開發CRMP2敲入小鼠并從基因上抑制其CRMP2磷酸化，"Ohshima教授解釋說。 "結果，CRMP2敲入小鼠在脊髓損傷后表現出軸突再生的促進。由此，我們假設在視神經損傷后也可以觀察到相同的現象。"在該研究中，科學家們比較了視神經擠壓引起的視神經損傷后野生型和CRMP2過表達小鼠視神經的變性和再生情況。他們發現視神經擠壓傷后微管的去穩定和解聚在CRMP2過表達小鼠中被抑制，并且視網膜神經節細胞的損傷也減少了。

　　此外，在視神經擠壓后4周，CRMP2過表達小鼠視神經中GAP43（一種軸突再生的分子標記）的蛋白水平高于野生型小鼠。另外，在CRMP2過表達小鼠中視神經擠壓后，視神經中的軸突數量增加。

　　【3】Science：發現有助于蝌蚪尾巴再生的新型細胞類型

　　DOI：10.1126/science.aav9996.

　　在一項新的研究中，來自英國劍橋大學等研究機構的研究人員發現一種特殊的皮膚細胞群體可協調青蛙的尾部再生。這些再生指導細胞（regeneration-organizing cell， ROC）有助于解釋自然界的一個重大謎團，并可能提供關于如何在哺乳動物組織中實現這種能力的線索。相關研究結果發表在Science期刊上。

　　通過使用單細胞基因組學技術，這些研究人員開發出一種巧妙的策略來揭示不同蝌蚪細胞在再生它們的尾巴時會發生什么。具體而言，他們詳細地分析了非洲爪蟾（Xenopus laevis）蝌蚪受損后參與再生的細胞類型。Hiscock博士說："蝌蚪可以在其一生中再生它們的尾巴；但是在發育的一個精確階段的兩天內，它們失去了這種能力。我們利用這種自然現象來比較蝌蚪中存在的能夠再生的細胞類型和那些不在能夠再生的細胞類型。"

　　這些研究人員發現干細胞的再生反應是由表皮（皮膚）細胞的一個亞群協調的，他們稱之為ROC細胞。Aztekin說，"這是一個令人吃驚的過程，值得進一步觀察。在尾巴截肢后，ROC從身體向傷口遷移并分泌一系列生長因子來協調組織前體細胞的反應。這些細胞隨后一起再生出具有正確尺寸、圖案和細胞組成的尾巴。"在哺乳動物中，諸如皮膚表皮、腸上皮和血液系統之類的許多組織在一生當中經歷不斷的更替。因衰竭或損傷而丟失的細胞由干細胞補充。然而，這些特定的細胞通常致力于產生組織中的細胞亞譜系，而且除了肝臟和皮膚等少數組織之外，所有器官和組織再生的能力都已喪失。

　　【4】Gene Dev："白馬王子親吻"能夠促進大腦再生？

　　DOI： 10.1101/gad.323196.118

　　京都大學研究小鼠腦化學的研究人員揭示了基因表達的潮起潮落，可能會喚醒神經干細胞的沉睡。這些發現也可能適用于身體其他部位的干細胞，最近發表在《Genes＆Development》雜志上。

　　京都大學邊境生命與醫學科學研究所的組長Ryoichiro Kageyama說："我們之前沒有人直接將胚胎中的活性干細胞與無活性的"靜止"成體干細胞進行比較，他們指出至少有兩個基因及其已經鑒定了調節激活的相關蛋白質。該團隊將注意力集中在蛋白質'Hes1'上，后者在成體細胞中強烈表達。這通常會抑制其他蛋白質如'Ascl1'的產生，其中少量的蛋白質由活性干細胞周期性地產生。隨著時間的推移監測兩種蛋白質的產生，該團隊確定了一種類似波浪的模式，導致干細胞蘇醒并轉變為大腦中的神經元。當他們"敲除"制造Hes1所需的遺傳密碼時，細胞開始產生更多的Ascl1，然后幾乎激活了所有的神經干細胞。

　　"重要的是，相同的基因對這些干細胞的活躍和靜止狀態負責，"Kageyama補充說。 "只有兩者之間的表達動態不同。更好地理解這些不同表達動力學的調節機制可以讓我們將休眠細胞轉換為治療一系列神經系統疾病的一部分。"

　　【5】Nature重磅：基因療法促進心臟再生

　　DOI： 10.1038/s41586-019-1191-6

　　來自倫敦國王學院的研究人員發現，一種療法可以誘導心臟病發作后的心臟細胞再生。在近日發表在《Nature》雜志上的這項研究中，研究團隊將一小段名為microRNA-199的基因材料植入豬的心臟。這段基因可以在豬發生心肌梗死一個月后，促進其心功能幾乎完全恢復。

　　研究報告的主要撰寫者、倫敦國王學院的Mauro Giacca教授說："這對這一領域來說是一個非常激動人心的時刻。在用干細胞再生心臟的多次嘗試都失敗之后，我們第一次在大型動物身上看到了真正的心臟修復。"這是第一次證明心臟再生可以通過使用一種有效的基因藥物來實現，這種藥物可以刺激大型動物的心臟再生，就像人類的心臟解剖和生理一樣。

　　"我們還需要一段時間才能進行臨床試驗，"Giacca教授解釋說。"我們仍然需要學習如何將RNA作為一種合成分子應用于大型動物，然后應用于患者，但我們已經知道，這在老鼠身上效果很好。"

　　【6】Genes & Devel：科學家成功"喚醒"沉睡中的神經干細胞 解鎖大腦的再生潛能

　　DOI：10.1101/gad.323196.118

　　近日，一項刊登在國際雜志Genes & Development上的研究報告中，來自日本京都大學的科學家們通過對小鼠的大腦化學機制進行研究發現，基因表達的起起伏伏或會讓神經干細胞從睡夢中醒來，相關研究結果有望幫助科學家們理解大腦再生的潛力，并開發治療多種神經性疾病的新型療法。

　　研究者Ryoichiro Kageyama說道，在我們之前并沒有科學家們能直接將胚胎中的活性干細胞與失活的休眠成體干細胞進行對比，深入研究后，研究人員重點關注了一種在成體細胞中強烈表達的名為Hes1的蛋白質，正常情況下，其會抑制名為Ascl1蛋白質的產生，其中一小部分是由活性干細胞周期性產生的。隨著時間延續監測這兩種蛋白質的產生，研究人員就發現了一種波形模式，其能促進干細胞蘇醒并轉化成為大腦中的神經元細胞。

　　當研究者敲除了制造Hes1所需要的遺傳代碼后他們發現，細胞就開始制造更多的Ascl1蛋白質，隨后其就會激活幾乎所有的神經干細胞，研究者Kageyama表示，最關鍵在于相同的基因同時負責這些干細胞的活性和靜息狀態，只有表達的動力學才會在其二者之間有所不同，更好地理解不同表達動態模式下的調節性機制或能幫助研究者開啟休眠的干細胞，并利用其來治療一系列神經變性疾病。

　　【7】Nature：重磅！鑒定出一種獨特的腸道干細胞可再生受損腸道

　　DOI：10.1038/s41586-019-1154-y

　　在一項新的研究中，來自加拿大西奈山醫院、多倫多大學和麥吉爾大學健康中心研究所的研究人員利用單細胞RNA測序分析了再生的小鼠腸道，并鑒定出一種獨特的可被損傷激活的靜止細胞類型，他們稱之為復活干細胞（revival stem cell， revSC）。相關研究結果發表在Nature期刊上。

　　revSC以凝聚素（clusterin）高表達為特征，在穩態條件下是非常少見的，但可按照時間層次產生所有主要的腸道細胞類型，包括LGR5+ CBC。

　　在通過輻射、靶向剔除LGR5+ CBC或右旋糖酐硫酸酯鈉處理導致腸道受損后，revSC經歷一種YAP1依賴性的短暫增殖，重建LGR5+ CBC區室并且是再生功能性腸道所必需的。

　　綜上所述，這些研究結果確定了一類獨特的干細胞，它們可因腸道損傷而被調動，從而恢復靜態的干細胞區室，并且再生腸上皮。

　　【8】Sci Transl Med：華人學者開發納米纖維-水凝膠復合材料促進軟組織再生

　　DOI： 10.1126/scitranslmed.aau6210

　　約翰霍普金斯大學醫學院的一組研究人員已經開發出一種凝膠，這種凝膠注射到實驗動物體內時，可以讓新的軟組織生長從而取代失去的組織。在這項發表于《Science Translational Medicine》雜志上的論文中，該小組描述了他們開發這種凝膠的過程，以及它在實驗大鼠和兔子身上的效果。在這項新的研究中，研究人員開發了一種新的凝膠，有望成為軟組織再生工具。

　　為了制作這種凝膠，研究小組使用一種已知的易于生物降解的聚合物來制造納米纖維，這種材料已經在實際的醫療應用中使用了好幾年。接下來，研究人員對納米纖維進行了處理，使其中一些纖維能夠與透明質酸結合--在實際的醫療應用中醫生也在使用透明質酸--在這種情況下，納米纖維可以形成凝膠，促進巨噬細胞的滲透，從而導致人體生成血管。研究人員因此獲得了一種容易注射的凝膠，可以作為支架，也可以促進失去的軟組織再生。

　　研究人員注意到這種凝膠的觸感非常接近真實組織，既有彈性又有柔軟性。研究人員在實驗鼠和兔子身上測試了他們的凝膠，研究人員從實驗鼠和兔子身上取出組織，然后用凝膠填充空洞。據他們報告，凝膠在凝固前很容易與空腔的形狀相吻合。但更重要的是，巨噬細胞會出現并開始滲透到凝膠中，發出信號誘導身體在凝膠中產生新的細胞和血管。最終的結果是失去的組織可以再生。

　　研究人員指出，這種凝膠可以幫助再生10立方厘米以下的缺失的軟組織，這些組織的大小和人類手指差不多。研究人員預計很快就會在人類身上進行臨床試驗測試這種新凝膠，因為所有的成分都已經用于其他醫療應用。

　　【9】Cell：揭示體細胞突變促進肝臟組織再生

　　DOI：10.1016/j.cell.2019.03.026

　　在一項新的研究中，來自美國國家糖尿病、消化與腎疾病研究所和德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員通過對來自82名患者的患病肝臟樣本進行外顯子組測序，揭示出肝硬化中的復雜突變景觀。相關研究結果發表在Cell期刊上。

　　進一步的超深度測序鑒定出PKD1、PPARGC1B、KMT2D和ARID1A基因發生頻發突變（recurrent mutation）。細胞突變體克隆的數量和大小隨著肝臟纖維化階段和組織損傷的增加而增加。

　　為了研究突變基因的功能影響，這些研究人員建立了一種合并的體內CRISPR篩選方法。與測序結果一致的是，對147個基因的檢測再次表明Pkd1、Kmt2d和Arid1a的缺失促進了克隆擴增。在小鼠中，這些基因的條件性雜合缺失在組織損傷檢測中也具有保肝作用。癌變前的體細胞突變通常從癌癥的視角來觀察，但是他們證實突變能夠促進肝臟組織再生，而可能與癌癥發生無關。

　　【10】Nat Biotechnol：可注射的海綿狀凝膠促進T細胞再生

　　DOI：10.1038/s41587-019-0017-2.

　　在一項新的研究中，來自美國哈佛大學的研究人員開發出一種可注射的海綿狀凝膠，可增強骨髓移植后的T細胞產生，從而增加了免疫系統中的這些關鍵組分的數量和多樣性。這種生物工程支架（即海綿狀凝膠）可在骨髓移植的同時注射到皮膚下，從而有助于在接受移植后恢復免疫系統。相關研究結果發表在Nature Biotechnology期刊上。

　　利用Mooney實驗室在用于提供細胞指導性線索的生物材料開發方面的開拓性研究成果，這些研究人員設計了一種具有允許細胞進出的大孔的海綿狀凝膠。這種凝膠具有兩種內置的蛋白：第一種蛋白招募外部細胞，第二種蛋白促進T細胞祖細胞（T-cell progenitor）產生。第一種蛋白稱為骨形態發生蛋白2（BMP2），招募局部的細胞并促進它們變成骨細胞。一旦這種凝膠類似于血管化的骨髓，第二種蛋白就促進生活在這種生物工程支架中的造血干細胞產生T細胞祖細胞。

　　當這些研究人員在接受造血干細胞移植的小鼠中測試這種生物工程支架時，他們發現相比于沒有接受這種支架注射的小鼠，接受這種注射的小鼠更快地產生T細胞。這些研究人員還發現，在植入這種生物工程支架的小鼠中，移植物抗宿主病的發生率顯著降低，其中在移植物抗宿主病中，供者細胞攻擊患者的健康組織和器官。接下來，這些研究人員的目標是擴大這項研究的規模，使得它適用于臨床環境。