一種綜合的、多模式的方法將基因網絡和胰腺細胞缺陷與2型糖尿病聯系起來

　　一項綜合多種分析方法的綜合研究將胰島素生成胰腺β細胞的調控基因網絡和功能缺陷與2型糖尿病聯系起來。這項研究發表在11月8日的《自然》雜志上，為確定2型糖尿病的其他早期疾病驅動事件奠定了基礎，也為確定驅動其他疾病的調節網絡提供了模板。

　　美國疾病控制與預防中心(Centers for disease Control and Prevention)的數據顯示，在美國，2型糖尿病影響了近3500萬人，增加了死亡風險，并導致了嚴重的健康并發癥，包括失明、腎衰竭、心臟病和中風。

　　全基因組關聯研究(GWAS)已經將基因組中的數百個位點與2型糖尿病風險增加聯系起來，但其中90%的位點位于DNA的非編碼區，而不是蛋白質編碼區。

　　范德比爾特大學醫學中心的醫學研究教授Marcela Brissova博士說:“這種遺傳變異在人群水平上與2型糖尿病中基因表達、組織結構和細胞生理學的分子變化之間的關系尚不清楚。”

　　雖然已經在嚙齒動物模型中研究了導致2型糖尿病的過程，但人類胰島——容納β細胞和許多其他細胞類型的微型器官，在許多方面與嚙齒動物的胰島不同。

　　范德比爾特糖尿病研究和培訓中心主任Alvin C. Powers博士說:“有必要研究確定初級人類胰島啟動和維持胰島功能障礙的機制，這是我們努力的重點。”該小組方法的關鍵方面包括使用范德比爾特胰腺生物儲存庫，該儲存庫在過去10年里已經組裝起來，并研究來自同一供體的胰腺組織和分離的胰島。

　　研究小組采用了一種綜合的、多模式的方法來研究來自早期2型糖尿病患者和對照組的胰腺和胰島。他們分析了離體和體內(小鼠模型)胰島功能，使用RNA測序進行了全面的轉錄(基因表達)分析，并使用多重成像評估了胰島細胞結構。

　　“在2型糖尿病中，β細胞功能受損和β細胞質量減少的相對影響一直存在爭議。我們的數據表明，β細胞丟失并不是早期2型糖尿病發病機制的主要因素。”

　　該跨學科團隊與密歇根大學計算醫學與生物信息系的共同通訊作者Stephen Parker博士及其同事合作，將從單細胞到群體規模遺傳學的實驗室發現聯系起來。研究人員還進行了網絡分析，確定將β細胞轉錄譜與β細胞功能參數、供體特征和GWAS變體聯系起來的基因“模塊”。

　　研究小組發現，轉錄因子RFX6是一個高度相關的中樞因子，在2型糖尿病患者的β細胞中減少。在RFX6及其調控網絡的進一步研究中，研究人員使用體外人假胰島模型表明，β細胞中RFX6的破壞導致胰島素分泌減少，并改變2型糖尿病GWAS信號富集區域的染色質結構。利用來自英國生物銀行的近50萬歐洲血統人群的表型和基因型數據，他們發現，預測的胰島RFX6表達降低與2型糖尿病有因果關系。

　　Brissova說:“我們的綜合、多模式研究確定了細胞內產生的細胞功能障礙——包括rfx6介導的網絡，是早期2型糖尿病發病的關鍵事件。”“確切地說，是什么導致了最初的RFX6失調，以及它是否可以預防或逆轉β細胞早期的分子和功能缺陷，將是進一步研究的重要領域。”

　　這項研究得到了美國國立衛生研究院(R24DK106755, U01DK123716, U01DK123743, UC4DK112232, U01DK112217, U01DK120456, UC4DK104211, UC4DK108120, R01DK117960, UM1DK126185, R01DK117147, U54EY032442, T32GM007347, F30DK118830, P30DK020593支持范德比爾特糖尿病研究和培訓中心)，人類胰腺分析計劃，人類胰島研究網絡，Leona M.和Harry B. Helmsley慈善信托基金的資助。退伍軍人事務部(BX000666)。