上海交大教授通過7000個癌癥基因組分析找到全新靶標

　　生物通報道：來自上海交通大學醫學院，德州大學健康科學中心等處的研究人員解析了33類腫瘤的7000例臨床病人基因組，將識別的47,000多個突變數據映射至已發現的蛋白結構上，用以尋找各類型腫瘤全新靶標，并找到了非小細胞肺癌的全新靶標PDE10A。

　　這一研究成果公布在AJHG雜志上，文章的通訊作者分別是上海交通大學醫學院張健（Jian Zhang）教授，以及德州大學健康科學中心的趙中明（Zhongming Zhao）教授。張健教授2009年被聘為上海交通大學醫學院教授、博士生導師，主要從事的研究涉及藥物化學和藥物設計領域，特別是別構藥物設計方法發展、先導化合物的發現與優化和作用機制探索等。論文的第一作者為張健課題組的沈倩誠博士以及美國哈佛醫學院的程飛雄博士，

　　隨著精準醫學的發展，識別各種腫瘤亞型所特有的全新靶標已經成為靶向藥物開發的重要前提。隨著臨床大量各類腫瘤病人基因組數據的不斷累積，解析腫瘤基因組高內涵數據，識別與各亞型腫瘤有關或者驅動腫瘤發生的基因（Drivergenes）及其表達蛋白，繼而利用現有藥物或發展全新小分子靶向該蛋白靶標，為該類型患者提供個體化治療已成為了精準醫學時代藥物發現的全新趨勢。

　　變構（Allostery）指在遠離蛋白底物位點的變構位點（AllostericSite）結合調節小分子，從而調節蛋白底物位點功能的現象，是生命體中廣泛存在且十分重要的一種調節機制。

　　在這篇文章中，研究人員解析了33類腫瘤的7000例臨床病人基因組，將識別的47,000多個突變數據映射至已發現的蛋白結構上，發現這些腫瘤基因組樣本中的突變主要富集于蛋白的變構位點以及底物位點。基于這個現象，他們設計了根據映射在變構位點的突變分布來識別針對不同腫瘤新靶標的方法AlloDriver。利用這個方法，他們發現了非小細胞肺癌的全新靶標PDE10A（注：PDE10A是一個已知的用于治療精神類疾病的藥物靶點），并通過化學生物學方法證明PDE10A已上市的藥物可以有效殺傷非小細胞肺癌細胞株，為非小細胞肺癌的治療提供了新的途徑。

　　張健課題組自2009年起長期致力于變構在藥物發現領域的研究，課題組先后在變構調節機制闡明、變構藥物設計方法發展及變構小分子發現方面做出系列工作，以通訊作者在Chem Rev, Chem Soc Rev,Nucleic Acids Res, Bioinformatics, Structure, ACS Med Chem Lett等多個重要學術期刊上發表了一系列變構研究成果。

　　作者簡介：

　　張健，男，博士，上海交通大學醫學院教授，課題組長，醫藥生物信息學中心主任。2002年畢業于北京大學醫學部藥學院，獲理學學位，免試推薦至中國科學院上海藥物研究所， 2007年獲得藥學博士學位，同年進入密歇根大學腫瘤中心Shaomeng Wang課題組從事博士后研究，進行抗腫瘤藥物的開發。2009年7月被聘為上海交通大學醫學院教授、博士生導師、課題組長至今。主要從事的研究涉及藥物化學和藥物設計領域，特別是別構藥物設計方法發展、先導化合物的發現與優化和作用機制探索等。近年來在國際重要學術刊物(如Chem Rev, Nature，JACS，PNAS，Nucleic Acids Res等)上發表SCI論文100余篇，H因子為25，作為主要成員開發的MDM2抑制劑完成FDA的II期臨床進入III期，獲國內外ZL9項(第一發明人5項)，其中2項已經轉讓國內某醫藥集團。曾獲“全國優秀博士學位論文”、“Roche Creative Chemistry Award”、 上海市藥學科技三等獎和上海市衛生系統“銀蛇獎”，入選中組部“萬人計劃青年拔尖人才”、國家自然科學基金“優秀青年基金”及教育部“新世紀優秀人才”。