上海生科所Nature子刊發表癌癥新文章

　　來自中科院上海生命科學研究所、復旦大學醫學院的研究人員證實，BCLAF1和它的剪接調控因子SRSF10調控了結直腸癌細胞的致癌潛能。這一研究發現發表在8月5日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

　　論文的通訊作者是中科院上海生命科學研究院營養科學研究所的馮英（Ying Feng）研究員，其研究組主要研究方向是探討mRNA選擇性剪接的調控機制以及調控失常在疾病發生、發展中的作用。

　　結直腸癌（colorectal cancer,CRC）又稱大腸癌，是最常見的胃腸道惡性腫瘤，在全世界范圍內其發病率居第3位，死亡率居第4位。近年來我國結直腸癌的發病率和死亡率呈現不斷上升的趨勢。結直腸癌的發生發展是一個多階段、多步驟的病理過程，與多個癌基因的激活及抑癌基因的失活有關。但對于其真正的病因、關鍵性基因以及基因調控的確切機制卻尚未完全明了。

　　選擇性剪接是從同一個前體mRNA，通過對5’和3’剪接位點處的不同選擇，從而剪接形成不同的選擇性剪接變異體的過程。選擇性剪接可以調節基因轉錄本的表達量，也可以改變轉錄本及其編碼蛋白的結構。它影響眾多蛋白的生物學特性，在多細胞生命體中選擇性剪接及其引發的蛋白異構體的功能改變是產生蛋白質組多樣性的主要機制之一。

　　前體mRNA選擇性剪接的遺傳性或獲得性變化均可能在疾病中起作用，許多腫瘤相關基因受選擇性剪接的調節。選擇性剪接過程精確度的喪失或變化、特定剪接模式的轉換可能在腫瘤演進中發生，并且可能是致癌的主要因素之一。

　　BCLAF1是Bcl-2家族蛋白，其已知參與了包括凋亡在內的多個生物學過程。盡管已經鑒別出了BCLAF1的7種剪接變異體，對于BCLAF1的剪接調控機制以及選擇性剪接對于其功能的影響仍知之甚少。

　　在這篇文章中，研究人員發現結直腸癌樣本中exon5a外顯子保留（inclusion）顯著增加。抑制exon5a外顯子保留導致的BCLAF1蛋白變異體可抑制結直腸癌細胞生長，而過表達這種BCLAF1蛋白變異體則可提高致癌潛能。研究人員還發現，剪接因子SRSF10促進了保留exon5a外顯子，具有誘導生長的活性。重要的是，他們證實在臨床結直腸癌樣本中觀察到的SRSF10表達上調與BCLAF1 exon5a外顯子保留增加相對應，兩者均與較高的腫瘤級別關聯。

　　這些研究結果確定了SRSF10是BCLAF1前體mRNA剪接的一個關鍵調控因子，其維持了人類結直腸癌細胞的一些致癌特征。