首個國產結直腸癌EGFR抗體藥獲批

·“對于RAS/BRAF基因野生型左半結腸癌伴遠處轉移患者，西妥昔單抗為首選靶向藥，但國內僅有進口愛必妥這一款，尚無其他同類藥物。患者一旦過敏，只能用推薦級別靠后的其他藥物，療效會受到影響。恩立妥上市的一個重要意義是解決了西妥昔單抗的過敏反應。”

2024年6月25日，先聲藥業集團（2096.HK）旗下抗腫瘤創新藥公司先聲再明宣布，與邁博藥業（2181.HK）合作的新一代靶向EGFR的抗體藥物恩立妥（通用名：西妥昔單抗β注射液）于近日獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，適應證為與FOLFIRI（亞葉酸、5FU和伊立替康）方案聯合用于一線治療RAS/BRAF基因野生型的轉移性結直腸癌。這是該領域同靶點的第一個國產藥物。

據悉，表皮生長因子受體（EGFR）是一種位于細胞表面的受體蛋白，可激活下游信號通路，促進皮膚、毛囊等正常上皮組織細胞生長。既往研究發現，EGFR在頭頸癌和結直腸癌等多種腫瘤中有高表達，靶向EGFR的抗體對此類癌癥有重要治療價值，尤其是當患者基因檢測顯示未發生RAS突變（野生型），則使用EGFR抗體的獲益更大，生存期顯著延長。

恩立妥獲批是基于一項Ⅱ/Ⅲ期研究及一項Ⅲ期確證性臨床試驗的大樣本證據。其中，一項開放、隨機對照、多中心、前瞻性Ⅲ期臨床研究分析了505例RAS/BRAF基因野生型、轉移性結直腸癌受試者。臨床數據顯示，西妥昔單抗β聯合FOLFIRI化療方案，與單用FOLFIRI化療相比顯著延長患者的無進展生存期，聯合方案無進展生存期為13.133個月，單用FOLFIRI化療無進展生存期為9.567個月。聯合方案客觀緩解率為69.1%，單用FOLFIRI化療客觀緩解率為42.3%。聯合方案總生存期為2.322年，單用FOLFIRI化療總生存期為1.9年。

據邁博藥業公告，恩立妥是該公司基于西妥昔單抗的改良型生物新藥。恩立妥的氨基酸序列與西妥昔單抗相同，但生產工藝上進行了改良，其蛋白制備使用自主知識產權國際授權的表達工藝技術。其利用中國倉鼠卵巢細胞（CHO）表達系統，該系統不同于西妥昔單抗所使用的小鼠骨髓瘤細胞SP2/0表達系統，糖基化修飾更接近人類，有望大幅降低患者發生嚴重用藥過敏的風險。

據國家癌癥中心發布的《2022年中國惡性腫瘤疾病負擔》數據，結直腸癌是中國第二大癌癥，年新發病例數為51.71萬例，死亡24萬例。據《中國結直腸癌診療規范（2023年版）》，結直腸癌早期可無明顯癥狀，多數患者在發現時已經是中晚期。復發或轉移性結直腸癌的藥物治療通常為化療和靶向藥物，后者包括包括西妥昔單抗、貝伐珠單抗、瑞戈非尼和呋喹替尼。

2003年，德國藥企默克（MKKGY.US）研發的西妥昔單抗（英文商品名：Erbitux；中文商品名：愛必妥）作為全球第一款抗EGFR單抗在瑞士獲得上市許可，2004年分別在歐盟和美國上市。2005年，愛必妥在中國上市，成為中國首款EGFR靶向抗體藥物，隨后近20年，中國未有新的同靶點產品上市。公開資料顯示，2023年，愛必妥的全球銷售額達到10.25億歐元（折合人民幣約80億元），同比增長10.9%。

6月26日，復旦大學附屬華東醫院胃腸外科主治醫師朱巍瑩在接受澎湃科技采訪時說，恩立妥上市的一個重要意義是解決了西妥昔單抗的過敏反應。據他介紹，結直腸癌可分為RAS/BRAF基因野生型和突變型，前者在中國結直腸癌人群中占比約40%。對于該型的左半結腸癌伴遠處轉移患者，西妥昔單抗為首選靶向藥，但國內僅有進口愛必妥這一款，尚無其他同類藥物。

朱巍瑩說，愛必妥經過多年的臨床實踐，其療效已得到驗證，常用于野生型左半結腸癌伴遠處轉移（如肝、肺等）患者的轉化治療，這部分患者在被發現患有腸癌時已經有轉移，此時切除原發腸癌病灶已意義不大，所以可考慮做轉化治療，即通過化療藥物聯合靶向藥物，把轉移灶從不可切除或潛在可切除的狀態轉化縮小成可切除狀態。但愛必妥存在一個使用限制就是過敏反應，有些患者在使用時可能出現氣管痙攣、嚴重者甚至休克。一旦發生就不能再用，只能用推薦級別靠后的其他藥物，療效會受到影響。

澎湃科技獲得的愛必妥說明書顯示，一項評估西妥昔單抗聯合FOLFIRI化療一線治療轉移性結直腸癌的臨床研究顯示，在回顧性RAS野生型人群中，與FOLFIRI組相比，聯合用藥組觀察到較長的無進展生存期，聯合用藥組中位無進展生存期為11.4個月，FOLFIRI組中位無進展生存期為8.4個月。總生存期也存在差異，聯合用藥組中位無進展生存期為28.4個月，FOLFIRI組為20.2個月。

愛必妥的說明書包含輸液反應的“黑框警告”，提示使用西妥昔單抗可導致嚴重的和致命的輸液反應。對于嚴重輸液反應，應立即中止并永久停用西妥昔單抗。相對地，恩立妥的說明書并未包含“黑框警告”，僅提示了不良反應，其中包括輕-中度輸液反應。

當天在接受澎湃科技采訪前，朱巍瑩剛好處理了一位使用西妥昔單抗發生過敏反應的患者，兩周前也遇到一例。“如果本土的藥企能研發出安全性更好的靶向藥物，無疑給大量的RAS/BRAF基因野生型左半結腸癌患者帶來了曙光。等將來進入臨床，相信會受到很多醫生的青睞。”他說。

朱巍瑩告訴澎湃科技，愛必妥另一個較常見的副作用是皮疹，很多患者在使用后，整個面部甚至軀干會出現很多青春痘樣的皮疹甚至破潰，雖不會危及生命，但影響形象，給患者帶來生活上的不便和心理上的困擾。恩立妥公布的數據未明確顯示在減少皮疹方面較愛必妥更優，期待在不影響療效的同時能有此項優勢。

對患者來說，藥品價格始終是一個無法回避的問題。朱巍瑩告訴澎湃科技，愛必妥在符合適應證的前提下，可進入上海醫保，腸癌患者通常兩周使用一次，每次用6-8支，每支1072.62元，患者長期使用仍然會造成經濟負擔，尤其對那些醫藥費無法報銷的患者。

目前，恩立妥尚未商業化上市，定價尚未公開。6月28日，先聲藥業方面對澎湃科技表示，公司很想把這款藥物推進醫保，恩立妥的獲批時間也在今年醫保目錄調整之前，有機會進入今年的醫保目錄。供應方面，恩立妥的生產由邁博藥業負責。

到2017年，愛必妥在全球的專利到期。目前國內多家企業正在研發西妥昔單抗的生物類似藥，包括科倫藥業、齊魯制藥、復宏漢霖、神州細胞等，進度最快的是科倫博泰（06990.HK），其西妥昔單抗注射液（A140）的上市申請已于2023年9月獲中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）受理。2022年，CDE發布了《西妥昔單抗注射液生物類似藥臨床試驗設計指導原則（試行）》的通知。