上海生科院發現新的肺鱗癌致病融合基因

　　9月27日，國際學術期刊《細胞研究》（Cell Research）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所季紅斌研究組的最新研究成果Identification of TRA2B-DNAH5 fusion as a novel oncogenic driver in human lung squamous cell carcinoma。該研究鑒定出人肺鱗癌中一個新的致病融合基因TRA2B-DNAH5，并揭示了該致病基因的作用機制及潛在的治療藥物。

　　全球范圍內肺癌的發病率和死亡率高居不下。非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%左右，主要包括肺腺癌和肺鱗癌。對于肺癌的治療，與傳統的放療和化療相比，分子靶向治療是一種極具前景的治療方法，而這項治療技術的發展在極大程度上依賴于肺癌中致病基因的發現。隨著基因組學和測序技術的發展，越來越多的致病基因被鑒定。目前肺腺癌中致病基因圖譜已經比較清楚。季紅斌研究組一直致力于肺癌致病基因的鑒定，在前期工作中揭示了約90%非吸煙人群來源的肺腺癌中的關鍵致病基因圖譜，之前就通過外顯子芯片分析的方法，成功地在肺腺癌中鑒定了RET融合基因（Cell Res 2012）并發明了一種用于檢測RET融合基因的方法（ZL 2012 1 0069592.3）。相對而言，肺鱗癌致病基因的發現非常之少，這在很大程度上限制了肺鱗癌中分子靶向治療的發展。

　　在該研究中，李飛、方兆元和張箭在研究員季紅斌的指導下，首先通過外顯子芯片分析、5’RACE及測序的方法，在肺鱗癌樣本中成功地鑒定一個新的驅動基因：TRA2B-DNAH5融合基因。研究人員通過RT-PCR的方法對163例肺鱗癌樣本進行分析，發現其中5例（3.1%）具有TRA2B-DNAH5融合基因。一系列功能研究結果表明，TRA2B-DNAH5融合基因是一個致病融合基因。機制研究發現TRA2B-DNAH5融合基因通過SIRT6-ERK1/2-MMP1 信號軸來促進肺鱗癌的惡性進展。裸鼠移植瘤模型的實驗結果揭示MEK1/2抑制劑Selumetinib可以有效抑制TRA2B-DNAH5融合基因的肺鱗癌惡性進展。Selumetinib已經在黑色素瘤臨床三期試驗中。該研究提示Selumetinib有可能成為靶向治療具有TRA2B-DNAH5融合基因的肺鱗癌患者的潛在藥物，為臨床上這類肺癌患者提供新的治療方案。

　　李飛、方兆元和張箭為該論文的共同第一作者，季紅斌為通訊作者。該工作得到了復旦大學腫瘤醫院教授陳海泉、副教授孫藝華，生化與細胞所研究員曾嶸、李辰副，哈佛大學醫學院副教授魏文毅以及生化與細胞所分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺以及動物實驗技術平臺的大力支持。該工作得到國家自然科學基金委員會、上海市科學技術委員會、中國博后基金、上海市博后基金及中科院的經費支持。

圖示：(A) 65例肺鱗癌樣本和配對的5例正常肺樣本外顯子芯片熱圖顯示207LC樣本具有潛在的DNAH5基因融合，箭頭指示潛在基因融合位點。(B) TRA2B的N端12個氨基酸與DNAH5的C端的3823個氨基酸融合形成一個新的TRA2B-DNAH5融合蛋白。