上海生科院CellResearch發表代謝研究新發現

　　來自中國科學院上海生命科學研究院的研究人員發現，除去肝臟的Med23可通過調控FOXO1活性改善葡萄糖和脂類代謝。研究結果發表在9月16日的《細胞研究》（Cell Research）雜志上。

　　中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的王綱（Gang Wang）研究員是這篇論文的通訊作者。其課題組主要研究方向包括胚胎干細胞與誘導多能干細胞（iPS）的分子生物學調控，轉錄中介復合物（Mediaior Complex)與基因轉錄調控及其生物學功能。

　　2型糖尿病已成為了一種全球性的流行病，有超過3.15億人受累于這一疾病。肥胖、糖代謝受損及血脂異常是這一疾病的主要特征，所有這些都與胰島素抵抗和心血管高風險有著密切的關聯。

　　肝臟作為胰島素作用的重要靶器官,在能量平衡中起著至關重要的作用，多種信號通路協調特異的基因表達程序控制了肝臟能量代謝。在進食狀態下，胰島素通過促進外周組織如骨骼肌和脂肪組織攝入葡萄糖，抑制肝臟中的糖異生使得血糖維持在正常水平。除糖代謝之外，胰島素還通過促進脂類合成以及抑制脂類降解調控了脂類代謝。這種代謝調控大多發生在基因表達水平，受復雜的信號和轉錄調控支配。

　　中介體復合物(Mediator Complex)是由多個在進化上高度保守的蛋白質組成的復合物，它是RNA聚合酶II（RNAPII）轉錄裝置中的一個重要輔助因子， 是介于轉錄因子與RNA聚合酶II之間傳遞信息的橋梁，在各種生物過程中發揮重要作用。此外，中介體復合物還參與了染色質結構的調控、表觀遺傳沉默和 mRNA加工等。

　　在近期的研究中，王綱課題組的研究人員發現中介體復合物的MED23亞基是影響脂肪細胞分化的重要調節因子。敲除Med23可明顯促進平滑肌分化而抑制脂肪細胞分化過程。鑒于肌肉和脂肪組織都參與了燃料代謝，研究人員推測MED23有可能在能量平衡調控中發揮重要的作用。

　　在這篇文章中，通過生成肝臟特異性Med23基因敲除小鼠并對其進行分析，研究人員發現除去肝臟中的Med23可以改善糖代謝和脂類代謝以及胰島素反應，防止飲食誘導的肥胖。值得注意的是，在db/d小鼠中強有力地抑制肝臟Med23可顯著改善血脂水平和血糖耐受性。

　　進一步的機制研究證實，MED23是通過調控一種關鍵的代謝轉錄因子FOXO1的轉錄活性來參與了糖異生以及膽固醇合成。事實上，除去肝臟的 Med23可破壞中介體復合物以及RNA聚合酶II招募，減少FOXO1靶基因表達。此外，他們還在果蠅中證實抑制Med23可以部分阻斷幼蟲脂肪體和果蠅翅膀中dFOXO的活性，表明FOXO1與MED23之間的這種功能性互作在進化上保守。

　　這些新數據揭示了中介體復合物的MED23亞基是能量平衡的一個新型調控因子，為一些代謝疾病指出了新的潛在治療策略。

　　這項研究得到了中科院、國家科技部和國家自然科學基金委的資金資助。