上海藥物所等構建表面功能仿生型納米藥物載體

　　糖尿病是一種威脅人類健康的慢性代謝性疾病。目前，臨床上針對Ⅰ型糖尿病及Ⅱ型糖尿病中晚期患者的主要治療方式是頻繁皮下注射胰島素，這給患者造成了痛苦與不便，并會導致外周高胰島素血癥，從而引起低血糖、肥胖等副作用。相較而言，口服胰島素因無痛、給藥方便等特點而更易被患者接受。然而，一方面，人體胃腸道內的生理屏障限制了胰島素的口服吸收效率；另一方面，胰島素經口服吸收入血后，面臨著在靶部位有效蓄積的困境。正常生理狀態下，胰島素經胰島β細胞分泌后主要作用于肝臟，且肝臟處胰島素濃度約為外周組織的2-3倍。口服胰島素需要依次高效克服腸黏膜吸收屏障并靶向富集在肝臟發揮作用，從而模擬內源性胰島素的分泌模式，改善體內葡萄糖的利用與分布。因此，胰島素口服遞送面臨挑戰。

　　11月4日，受到病毒獨特的表面特性及功能特征的啟發，中國科學院上海藥物研究所甘勇團隊聯合復旦大學魏剛團隊，在《自然-通訊》（Nature Communications）上，在線發表了相關研究成果。該研究設計了一種表面配體可轉換的病毒仿生型多功能納米載體（Pep/Gal-PNP）。經口服給藥后，在酸性的胃腸道環境中，Pep/Gal-PNP表面的Pep配體可以仿照包膜病毒表面的刺突蛋白，結構發生伸展并暴露出一端的穿膜肽片段，介導納米載體高效跨過腸黏膜屏障；入血后，在生理pH條件下，Pep配體結構折疊，Pep/Gal-PNP表面的Gal配體暴露出來、并與肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結合，從而將胰島素特異性遞送至肝臟發揮作用（圖1）。體內研究結果表明，Pep/Gal-PNP口服給藥后在小腸絨毛上吸收明顯，且主要分布在肝臟（約占總吸收量的71.9%）。在I型糖尿病大鼠模型中，Pep/Gal-PNP顯示了良好的降血糖效果。更重要的是，Pep/Gal-PNP恢復了糖尿病大鼠體內肝臟-外周的高胰島素濃度梯度，同時，長期給藥后顯著提高了肝糖原的儲存，約為對照組的7.2倍，有效改善了糖利用。該研究提出了新型的口服胰島素遞送策略，即通過模擬病毒表面蛋白的構象變化，可依次高效克服腸黏膜屏障并精準靶向肝臟，實現糖尿病病理狀態下體內血糖的合理處置，有助于維持血糖穩態，并改善胰島素的口服治療效果。

　　研究工作得到國家自然科學基金和復旦大學-上海藥物所融合基金的支持。

表面配體可轉換的病毒仿生型納米載體的構建及體內遞送過程