專攻糖尿病口服胰島素權威建立國際商業版圖

　　2016年，糖尿病巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）（NYSE：NVO）突然宣布取消其口服胰島素候選物I338的開發計劃，這一決議是在胰島素藥片的II期試驗成功后不久發生的。盡管諾和諾德一直對該終止決議保持沉默，但業內仍猜測諾和諾德是迫于藥物生產的高門檻和緊張的財務預算而不得不放棄研發計劃。

　　2019年1月10日，在諾和諾德終止口服胰島素開發計劃近兩年半后，以色列知名醫藥公司Oramed Pharmaceuticals（TASE：ORMP）宣布再獲合肥天匯孵化技術有限公司（HTIT）300萬美元的資金支持，這筆款項是Oramed Pharmaceuticals和HTIT長期投資協議的一部分。此前，Oramed Pharmaceuticals就于2015年獲得過HTIT的5000萬美元投資，用于支持Oramed Pharmaceuticals具有革命性的旗艦產品——口服胰島素膠囊（ORMD-0801）的開發。

　　事實上，自1921年加拿大人F·G·班廷和C·H·貝斯特發現胰島素僅一年后，這種蛋白質激素就被應用于臨床。又過3年，口服胰島素的概念首次出現在專業論文中。然而即便科學團體持續不斷地攻克技術上的難題，到今天為止，全球的糖尿病患者除了仍然要與疾病本身展開拉鋸戰外，還要與注射胰島素帶來的不便與疼痛搏斗。

　　直到近幾年，隨著“突破”、“戰勝不可能”、“人類首次”等字眼逐漸出現在媒體醫療版面的頭條，口服胰島素的市場化才真正迎來曙光，而這其中最為矚目的，莫過于醫藥公司Oramed Pharmaceuticals。

　　“潛伏”30年，厚積而薄發

　　Oramed Pharmaceuticals（NASDAQ：ORMP）于2006年創立，總部位于以色列耶路撒冷。由于公司基于世界著名的哈達薩大學醫療中心建成，于是自從誕生之日，Oramed Pharmaceuticals便自帶30多年的醫學研究經驗。

　　哈達薩大學醫療中心成立于1934年，是以色列知名的醫療機構，由美國猶太復國主義婦女組織哈達薩創辦。該醫療中心是以色列的第六大醫院綜合體，旨在向所有人伸出援手。哈達薩大學醫療中心也是一家提供專科和次專科專業治療的三級醫療中心，并分別在艾因凱雷姆和斯科普斯山經營著兩所大型醫院，擁有共計1000張床位、31個手術室和9個特殊重癥監護室，旗下還有5500名雇員、700名醫師及1600名護士。

　　此外，哈達薩大學醫療中心曾于2005年提名諾貝爾和平獎。2006年，以色列的前總理沙龍Salon患病后也在哈達薩（Hadassah）醫院入住并接受治療，引起全世界關注。

　　近20多年來，哈達薩醫院糖尿病科的科學家們在全球糖尿病權威Hanoch Bar-On教授的帶領下，致力于開發一種技術，使口服胰島素成為可能。2005年的一項醫學突破為Oramed Pharmaceuticals的成立奠定了基礎，同時，哈達薩大學醫療中心的研究人員全力以赴加以研究。于是在注定不凡的2006年，Hanoch Bar-On教授與Miriam Kidron博士共同創立了Oramed Pharmaceuticals，也同樣是在這一年，Hanoch Bar-On教授離世。

　　按理說，靈魂人物的英年早逝似乎多少會留下“未竟之業”的遺憾，但Hanoch Bar-On教授不僅生前的成就斐然，他的同事也借由他創辦的Oramed Pharmaceuticals將醫學技術繼續發揚光大。

　　Miriam Kidron博士是Oramed Pharmaceuticals的另一位創始人，現為公司的董事兼首席科學官。與Hanoch Bar-On教授的經歷類似，這位杰出的女士是一名藥理學家和生物化學家，近20年來一直擔任哈達薩大學醫療中心糖尿病部門的高級研究員，還因其在糖尿病研究方面的突出工作獲得了Bern Schlanger獎。此外Miriam Kidron博士還曾是多倫多大學醫學院的客座教授，以及美國、歐洲和以色列糖尿病協會的成員。

　　而另一位Kidron——Nadav Kidron，Oramed Pharmaceuticals的現任董事兼首席執行官，則與Hanoch Bar-On教授和Miriam Kidron博士不同。首先，Nadav Kidron是一位經驗豐富的企業家，曾在不同公司、多個行業領域擔任高管；同時他也是以色列律師協會成員和Entera Bio的董事會成員，后者是由Oramed Pharmaceuticals和DNA Biomedical Solutions組建的合資企業，專攻生物技術領域。另一方面，Nadav Kidron還是一名講授以色列創業文化的國際講師，重點介紹這個國家作為創新思想綠洲的根源。

　　可以說，Hanoch Bar-On教授帶領團隊研發的技術在不斷改善。就在公司成立的2006年，Oramed Pharmaceuticals歷經30多年研究的的蛋白質口服給藥技術（POD ？）宣布問世，在科研人員的不斷努力下，Oramed Pharmaceuticals所掌握的將注射給藥轉變成口服給藥的技術已在全球領先，公司也成為該領域真正的先驅。

　　ORMD-系列，襁褓中的新藥天團？

　　作為一家出世即上市的生物醫藥公司，Oramed Pharmaceuticals所研發的核心產品可謂“厚積薄發”之典范。有30年以上的糖尿病研究作支撐，Oramed Pharmaceuticals在創立之后的融資之路還算順利，公司處于臨床階段的旗艦產品更是受到來自投資人、糖尿病患者和專業科研人員等各方的關注。

　　科學家團體對Oramed Pharmaceuticals技術平臺的支持尤為積極，其中不乏輝瑞公司的前高級副總裁Michael Berelowitz博士、默克公司前高級副總裁John Amatruda教授、EASD*前任主席Ele Ferrannini教授以及2004年諾貝爾化學獎得主、藥物傳遞方法領域的領軍人物Avram Hershko教授等知名人物。以色列首席科學家辦公室也對Oramed的技術表示了信心，并連續第三次向Oramed提供資助，以繼續其研究。這些支持無不證明Oramed Pharmaceuticals技術的可靠性。

　　從公司成立之日起，Oramed Pharmaceuticals就通過對其兩種旗艦產品——口服胰島素膠囊ORMD-0801和口服Exenatide（GLP-1類似物）膠囊ORMD-0901進行各種動物和人體研究，以測試新技術。此外，兩種口服膠囊的聯合治療方案（ORMD 0801+0901）也在臨床前試驗中顯示出良好的效果，臨床試驗有望繼續跟進。

　　其中，口服胰島素膠囊（ORMD-0801）是Oramed Pharmaceuticals的核心，它是公司發展新產品的基礎，目前正處于II期臨床試驗，試驗在FDA的監管下展開。

　　口服胰島素膠囊（ORMD-0801）主要針對2型糖尿病（T2DM）。

　　2型糖尿病（T2DM）是一種進展性疾病，以β細胞功能受損和胰島素抵抗性為特征。世界上有超過三億四千萬的2型糖尿病患者，帶來每年近五千億美金的經濟負擔。

　　按照Oramed Pharmaceuticals的說法，口服胰島素應該會增強患者的藥物依從性。另外，通過腸道吸收的口服胰島素在進入血液前會首先經過肝臟，這實際上模擬了胰島素在體內的天然位置和梯度，而這種創新型的療法通過讓患者在治療早期口服胰島素，潛在地減緩疾病的發展并推遲或者甚至消除晚期并發癥。

　　與此同時，口服胰島素膠囊（ORMD-0801）也可用于輔助1型糖尿病（T1DM）的治療。

　　1型糖尿病也被稱為胰島素依賴型糖尿病，是一種免疫系統攻擊并摧毀胰腺β細胞的自身免疫疾病，因此，1型糖尿病患者的身體只能產生少量的胰島素或者根本不能產生胰島素以幫助葡萄糖的吸收。而在臨床上，1型糖尿病以血糖讀數波動以及血糖控制不佳為標志。

　　目前，口服胰島素膠囊（ORMD-0801）預期用作1型糖尿病治療中胰島素注射的輔助劑，對于不穩定的脆性1型糖尿病，這種療法應該會使每天更少次數的注射以及更低頻率的血糖波動成為可能。

　　據國際糖尿病聯盟（IDF）統計，2017年全球糖尿病患者（20-79歲）多達4.25億，潛在2型糖尿病患者多達3.52億，預計到2045年全球糖尿病患者將達到6.29億。而放眼中國國內，龐大的人口基數疊加患病率的持續提升導致糖尿病人數迅速增長。2010年至2017年，中國糖尿病患者（20-79歲）人數由0.43億攀升至1.14億，2045年有望達到1.5億以上。、國內胰島素市場也在不斷擴大，在2018年達到576億元，然而這只占全球胰島素市場的10%。

　　同時，相比胰島素注射給藥，口服給藥對患者人群具有更難以抵擋的吸引力，包括增加患者的舒適感和服藥依從性、降低感染風險、簡化在兒科醫療中的應用、在全身接觸前進行首過代謝、具有成本效應等。這些優點使口服給藥成為最受歡迎的首選藥物給藥途徑，因ORMD-系列口服給藥一旦真正走向市場，其覆蓋能力不容小覷。

　　覆蓋全球的口服胰島素版圖

　　今年1月初，Oramed Pharmaceuticals獲得了合肥天匯孵化技術有限公司（HTIT）提供的300萬美元的資金支持，用于公司旗艦產品口服胰島素膠囊（ORMD-0801）在中國市場的推廣。這并非它首次與外企合作，事實上，Oramed Pharmaceuticals獨特的口服給藥技術為目前可用的注射給藥提供了一個向口服給藥發展的新思路，使得大大小小的制藥公司都希望與它接洽，以測試其產品線是否符合Oramed Pharmaceuticals的技術，而Oramed Pharmaceuticals也借助公司渠道，將產品推向國際市場。

　　這其中就包括中國市場，而天麥生物便是Oramed Pharmaceuticals“借道者”的其中之一，同時它也是合肥天匯孵化技術有限公司（HTIT）的母公司。

　　Oramed Pharmaceuticals與天麥生物的親密關系可以追溯到上市初期，天麥生物的子公司——合肥天匯孵化技術有限公司成為其股東之一，二者更是在2015年達成口服胰島素產品線的戰略合作，共同構建口服給藥技術研發平臺。

　　動脈網此前對天麥生物進行過專訪，后者表示看好Oramed Pharmaceuticals的口服給藥技術，另外，考慮到商業化之后巨大的市場空間，天麥生物已經做好打造從前端的胰島素原料供應到后端的商業落地等全產業鏈的準備。

　　“中國目前有世界上最大也最單一的糖尿病人群。”Oramed Pharmaceuticals首席執行官Nadav Kidron表示，“我們非常高興與HTIT合作，將口服胰島素膠囊（ORMD-0801）帶入這個龐大的市場。”

　　既諾和諾德退出口服胰島素領域之后，全球就僅剩兩家公司在該領域繼續深耕，除Oramed Pharmaceuticals之外，就是位于美國俄亥俄州的生物醫藥公司Diasome Pharmaceuticals，該公司的技術利用肝細胞靶向脂質體將胰島素定向輸送到肝臟，通過促進肝臟對葡萄糖的吸收，達到降糖的目的。

　　除了Diasome Pharmaceuticals已經投入臨床實驗的肝細胞靶技術以外，今年2月13日，美國麻省理工學院根據豹紋陸龜的平衡原理，巧妙運用仿生學設計了一種口服胰島素的新裝置。另有Rani Therapeutics在機器人膠囊領域取得進展，這種膠囊有望成為口服胰島素的新載體，目前也處于試驗階段。然而相比Oramed Pharmaceuticals在領域內已成權威性的技術，美國方面的突破目前還未達到與之抗衡的能力。

　　不僅如此，Oramed Pharmaceuticals的口服胰島素目前正在通過FDA監管渠道進行關鍵性臨床研究，如果成功，公司的旗艦產品并將成為超過1億糖尿病患者的福音，并率先占據北美市場。

　　此外，Oramed Pharmaceuticals還力圖將其技術驅動力發揮到最大，除了在中國市場“借道”天麥生物之外，近期還有望得到日本、澳大利亞和新西蘭ZL局對其技術的5項ZL批準。由此一來，Oramed Pharmaceuticals的技術不僅得到了檢驗，還順便為其口服給藥的傳遞方法建立了國際據點。目前Oramed Pharmaceuticals還有34項ZL正在申請中，預計未來會獲得更多ZL批準，公司現有的財務狀況也有望迎來轉機。

　　無論從普通人到慢性病患者，還是從投資人到科學家，人類對于“疼痛”或是“便捷”的概念愈敏感，對健康生活的追求也就越迫切。在這種艱難的追尋過程中，Oramed Pharmaceuticals和天麥生物的合作關系或許會繼續演變，直到技術完善，準備上市。藥物發現是人類的一項重要活動，涉及科學、產業及醫療實踐三大領域，縱觀歷史，我們也不難發現，不同國家、不同文化間對藥物的交流總會成為技術突破的關鍵，這樣的交流通常也為全體人類的安康帶來不可磨滅的貢獻。

　　安全有效的藥物不僅可以縮短治療時間，還可以節省多種醫療資源，具有重要的經濟價值，口服胰島素無疑是這其中的翹楚。如今美國醫保體系改革在即，胰島素價格繼續上升，而無論中外、無論患者還是公共衛生體系，都需良藥解急。希望口服胰島素降臨市場的那一天不會太遙遠。