專訪曹雪濤院士：腫瘤免疫療法將迎來飛躍

　　隨著科研人員對腫瘤免疫學理論與免疫治療新原理新方法的探索 不斷深入，研究免疫療法針對不同腫瘤的效應及機制、以及聯合 應用不同的免疫療法對腫瘤的抵抗效應和機制將帶來生命科學領 域的巨大飛躍。

　　問：曹院士，您覺得將腫瘤免疫治療列為最值得的關注的科學領域之一的主要原因是什么？

　　曹雪濤：腫瘤是困擾人類健康的重大疾病。由于腫瘤的生物學特征的高度復雜性、多樣性和可變性，認識腫瘤發生發展機制和尋找治療腫瘤方法成為科學家面臨的巨大挑戰。從19世紀90年代Coley設計的以細菌產物為基礎的首例腫瘤疫苗，到上世紀70-80年代對抗體治療及細胞因子治療手段的探索，再到2010年FDA首次批準的針對前列腺癌的細胞免疫療法，腫瘤的免疫治療經歷了百余年的發展與進步。特別是近年來，隨著人們對腫瘤與宿主的關系，特別是機體抗腫瘤免疫應答及腫瘤免疫逃逸機制的認識不斷深入，將以免疫細胞、分子、基因為基礎的干預手段應用于腫瘤治療成為科學家關注的重大熱點并取得了令人振奮的臨床試驗結果。腫瘤的免疫治療成為繼外科手術、放療、化療之后第四類已被證明具有顯著臨床治療效果及優勢的抗腫瘤療法。目前在臨床工作中免疫療法已被成功應用于前列腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤的治療，顯著提高患者的生存質量。隨著科研人員對腫瘤免疫學理論與免疫治療新原理新方法的探索不斷深入，研究免疫療法針對不同腫瘤的效應及機制、以及聯合應用不同的免疫療法對腫瘤的抵抗效應和機制將帶來生命科學領域的巨大飛躍。可以預見，在不久的將來免疫療法將為人類克服腫瘤、提高生命質量做出巨大貢獻。

　　問：腫瘤免疫療法主要有哪些方式？腫瘤免疫療法在免疫細胞的選擇、基因工程改造、克服腫瘤免疫逃逸方面，有哪些新的前沿技術？

　　曹雪濤：腫瘤的免疫療法根據是否主動促進機體抗腫瘤免疫應答分為主動免疫治療及被動免疫治療，前者如腫瘤疫苗，后者主要包括抗體、殺傷性細胞和細胞因子（干擾素、白介素、集落刺激因子）等。腫瘤疫苗包括細胞瘤苗、蛋白多肽瘤苗以及核酸瘤苗等，通過提取腫瘤抗原進行免疫接種，從而促進機體抗腫瘤特異性免疫應答。

　　樹突狀細胞（DC）疫苗在腫瘤免疫治療的臨床研究中取得了突破性的進展，并已成為腫瘤免疫治療領域的研究熱點。DC疫苗是將體外培養的負載腫瘤抗原的DC導入體內，這些DC通過抗原提呈功能及分泌細胞因子調節腫瘤抗原特異性Th1細胞增殖活化，并進一步促進NK細胞及CTL活化，介導腫瘤殺傷。然而，在某些情況下，（非成熟或者調節性）DC在體內也可能促進Th17、Th2、Treg型細胞生成，從而引起對機體不利的促進腫瘤生長的效應。如何選擇性“趨利避害”成為DC疫苗的主要挑戰。研究表明I型/II型干擾素聯合TNF-α或TLR配體刺激誘導的DC1被證明有效誘導Th1型反應，其中各種活化型DC進入多個腫瘤治療臨床試驗研究中。

　　靶向腫瘤的蛋白及多肽的疫苗被證明能夠刺激CD4+及CD8+T細胞活化，然而由于此類疫苗激發免疫應答的強度不夠而限制了其發揮抗腫瘤效應。目前，此領域一個主要的前沿熱點是TLR配體對多肽疫苗的佐劑效應。研究表明，TLR配體（TLR3配體、TLR4配體、TLR7/8配體及TLR9配體）作為佐劑與多肽疫苗聯合使用，通過促進APC及NK細胞活性，介導腫瘤細胞死亡。而在CPG為佐劑的多肽疫苗中加入PD-1及TIM-3阻斷性抗體可能具有增強疫苗誘導的T細胞免疫應答，以及削弱腫瘤誘導的T細胞失活從而克服腫瘤逃逸的效應。

　　基因工程策略用于腫瘤的免疫治療在臨床中也顯示出一定前景。將攜帶目的基因的質粒或病毒等載體（逆轉錄病毒、慢病毒、腺病毒、牛痘病毒）導入機體，通過APC 的攝取及抗原提呈，激活抗腫瘤抗原的細胞及體液免疫應答。如何增強外源性基因引發的免疫應答成為核酸疫苗的技術難點。研究表明，共同導入表達IL-2或IL-12的質粒能增強DNA疫苗的抗腫瘤效應。另一種方法是將重組表達載體導入自體腫瘤細胞，以增強機體免疫應答。增強核酸疫苗的免疫原性一方面可通過同時導入免疫刺激分子如GM-CSF或CD40L等的表達基因，另一方面可通過初免-加強（Prime-boost）策略。研究表明用質粒DNA初始T細胞免疫應答，繼而用病毒DNA加強免疫應答，這種基因免疫療法在實驗性治療腫瘤試驗中已顯示出良好療效。

　　問：目前，國內外市場上是否有相應的成熟產品？

　　曹雪濤：自1995年美國FDA批準首個腫瘤免疫治療的藥物IFN-α2、Roferon-A用于治療IIB/III期黑色素瘤，近年來投入市場使用的腫瘤免疫治療藥品或療法已有了長足發展。2004年，FDA批準首個抗腫瘤血管生成藥物，抗VEGF單克隆抗體Avastin用于轉移性大腸癌的一線治療，后批準用于治療非小細胞肺癌、腎細胞癌及HER2陰性乳腺癌。2010年，由美國Dendreon公司生產的Provenge成為FDA批準正式上市的首個腫瘤疫苗，Provenge是一種自身DC提呈的腫瘤抗原多肽疫苗，用于晚期尤其是對激素療法失效的前列腺癌患者。2011年，美國FDA批準上市的易普利姆瑪（Ipilimumab）作為一種特異性中和人CTLA4的全人源單克隆抗體被用于治療晚期黑色素瘤。這些腫瘤免疫治療研究歷史上的重大突破，不僅鼓舞了腫瘤免疫治療研發人員，更增強了人們對于克服腫瘤的信心。

　　問：您對我國腫瘤免疫療法展望及期望？

　　曹雪濤：隨著國家科研經費投入的不斷提升，科研人才隊伍的不斷壯大，一大批擁有海外教育或工作背景的科研人才的加入，我國免疫學研究整體水平正處在不斷攀升并實現巨大飛躍的大好時機，我國腫瘤免疫治療領域也取得突破性發展。國內外學術交流日益頻繁促進了科研團隊以更高更新的視野開展創新型自主性免疫學研究。

　　另一方面，我國腫瘤免疫治療在面對我國醫療衛生事業的緊迫實際需求的同時，也擁有豐富的臨床資源優勢。建立良好的臨床標本庫及病人資料的共享機制對于轉化醫學的整體發展具有重要意義。相信，在我國腫瘤免疫治療領域已取得的良好成果基礎之上，充分發揮我國臨床樣本資源優勢，優化資源配置，與基因組學、蛋白質組學、系統生物學等前沿學科緊密合作，緊跟國際國內免疫學研究前沿趨勢，我國腫瘤免疫治療將取得更大突破，逐步走向國際前沿，為認識腫瘤發生發展機制、抵抗腫瘤、促進腫瘤患者的生存質量，最終促進健康事業的發展作出貢獻。目前已經有數種免疫治療制品例如第二軍大學醫學免疫學國家重點實驗室牽頭研制的樹突狀細胞瘤苗已經被SFDA批準進入III期臨床試驗。有多家實驗室和生物技術公司正在研發新一代瘤苗和抗腫瘤抗體，相信在不遠的將來，我國腫瘤免疫治療將在國際上占重要一席之地。