中國科學家發現溶瘤病毒增效“大力丸”

　　8月24日，記者從中山大學顏光美教授課題組獲悉，該課題組科研人員鑒定獲得了具有精準治療生物標記物的溶瘤病毒M1增效劑。他們發現一類靶向內質網相關降解通路（ERAD）的小分子化合物能顯著增強溶瘤病毒M1的抗腫瘤活性，增幅高達3600倍。這項研究成果24日在國際期刊《科學?轉化醫學》（Science Translational Medicine）發表。

　　溶瘤病毒M1是從中國海南島采集到的蚊子身上發現的病毒。多年來，顏光美團隊對其選擇性感染并殺滅各類癌細胞的現象開展了諸多研究。2014年，研究人員揭示了M1病毒的工作機理是對癌細胞廣泛缺失的“鋅指抗病毒蛋白”（ZAP）進行識別，突破后導致內質網脅迫引起細胞凋亡。科學家已經證明，M1病毒對肝癌、結直腸癌、膀胱癌、黑色素瘤在內的多種癌細胞有效。不過，想要真正走向臨床，它仍然面臨腫瘤發生于不同器官且對各種藥物敏感性不一的挑戰。

　　顏光美告訴《中國科學報》記者，剛剛發表的這項研究成果表明，一種小分子化合物能幫助M1病毒克服腫瘤的異質性并獲得更強的效應。篩選了數百種臨床抗腫瘤小分子化學藥物，科研人員發現了一類靶向內質網相關降解通路（ERAD）的小分子化合物，能顯著增強M1病毒的抗腫瘤活性，增幅高達3600倍，堪稱溶瘤細胞的“大力丸”。這一效應在小鼠原位肝癌模型及源于臨床腫瘤手術標本的離體培養組織中得到驗證。

　　同時，這種增效劑是否合適配合溶瘤病毒M1應用于病人，則可以通過檢測ERAD通路中的一種蛋白質VCP來預測。“病人手術切除腫瘤組織上的VCP蛋白高表達提示該病人適合溶瘤病毒M1和ERAD抑制劑聯合方案，如若低表達則代表該病人不適合接受聯合方案。”顏光美表示，“ERAD抑制劑這種增效的方式能實現‘精準增效’。”

　　此外，該團隊在最接近人類的非人靈長類食蟹猴上確認了M1病毒與ERAD抑制劑合用的安全性；同時還發現了M1病毒誘導腫瘤細胞釋放具有細胞毒性的因子，聯合第二線粒體激活因子的類似物（SMCs），對尚未感染M1病毒的腫瘤細胞進行殺傷，實現“以瘤殺瘤”，該項成果2017年6月27日發表于《美國科學院院報》（PNAS）。

　　這些結果顯示，該治療方案具有巨大的潛力應用于我國高發病率高死亡率且缺乏有效藥物的肝癌，給難治的肝癌帶來了新的希望。目前，關于溶瘤病毒M1的臨床轉化研究獲得了國家“十三五”重大新藥創制科技重大專項資金的支持，將可能享受綠色通道以更快的速度進入臨床試驗，有望于明年申請臨床試驗批件。