中科院團隊揭示靈長類體溫調節及體溫保護機制

近日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所（以下簡稱“深圳先進院腦所”）/深港腦科學創新研究院（以下簡稱“深港腦院”）王虹和戴輯團隊，在The Innovation雜志在線發表了題為“Primate preoptic neurons drive hypothermia and cold defense”的文章，首次在非人靈長類上實現了基于中樞神經調控的穩定體溫調節，揭示了下丘腦視前區在靈長類動物體溫調節中的作用，繪制了體溫降低過程中全腦特異激活的神經網絡，以及靈長類對抗失溫的體溫保護機制，從而為潛在的臨床轉化和空間應用提供理論和實驗支撐。

圖1：文章上線截圖（點擊“閱讀原文”可查看）

2021年Science雜志公布了新版的全球125個重要科學問題。其中一個就是：人類可以冬眠嗎？之所以期盼冬眠，原因多種多樣。有的希望在冬眠中飛往外太空，有的希望在冬眠中得到生命的延續。但是在現實世界，我們距離人工冬眠究竟還有多遠呢？中國科學院深圳先進技術研究院最新的研究成果和你一起解讀。

從科幻到科研：體溫調控有望點亮人工冬眠

冬眠（Hibernation）是一些物種為了適應極端生存環境，趨同演化出的一種周期性的生理現象。冬眠（連續多日的休眠）與日間休眠（Torpor）的動物，通過抑制代謝率，達到全身水平的低體溫、低能量消耗，同時這個過程也伴隨著基因表達、解剖結構、生理參數的劇烈變化。在休眠過程中，雖然動物停止進食、飲水等維系生存的必要行為，但是在從休眠中蘇醒后，動物繼續生存，其肌肉卻不發生萎縮。有研究表明，休眠的動物對衰老和輻射有著一定的抵抗作用，似乎休眠“百利而無一害”。

但是動物界中，能自然休眠的動物并不多，其中只包含一種靈長類動物，即狐猴（Lemur）。其他包括人類在內的靈長類動物都不能自然休眠。通過不斷研究，科學家希望破解自然休眠動物的奧秘，建立誘發休眠的技術，并在人體中也實現休眠。但是迄今為止，還沒有一種“神藥”，能在靈長類動物中誘導休眠的現象。

隨著神經科學研究的進步，下丘腦視前區（POA）逐漸成為研究熱點。在轉基因小鼠腦內，特異性激活該腦區神經元，可以促使動物在1-2個小時內降低體溫至28℃，并且維持十余個小時低溫狀態。同時，該調控還促進小鼠增加散熱，降低心率和活動量。這個現象與小鼠的天然休眠有類似之處。如果特異激活相同腦區，是否可以在非人靈長類動物中實現定時降低體溫甚至休眠呢？

深圳先進院腦所王虹和戴輯團隊，利用化學遺傳學工具，以非人靈長類動物為模型，展開神經調控體溫研究。該團隊發現，升高POA腦區一類進化保守的興奮性神經元的活性，可以促進動物降低體溫（如圖2）。

圖2：激活獼猴POA神經元降低了體核溫度

但是與小鼠存在顯著差異的是，非人靈長類動物對體溫的變化非常敏感。當體溫降低約0.5℃的時候，動物已經通過加速心率、肌肉顫栗、收縮外周血管等自主神經機制產熱，拮抗體溫的降低。同時動物大幅增加運動量，通過運動產熱，抵御體溫的降低（圖3）。由此可見，非人靈長類動物有著更強的御寒能力，其體溫調節機制較小鼠更加精密復雜。僅僅是通過神經刺激單一核團很難達到大幅降低體溫的目的。

圖3：靈長類為對抗失溫而啟動一系列體溫保護行為

為了進一步了解POA調控體溫的腦網絡機制，作者還通過功能核磁共振成像的方法評估了POA激活前后全腦水平的神經網絡變化，發現化學遺傳學刺激方法不僅激活了POA局部網絡，也特異地激活了與溫度、心率以及內感相關的多個核團（如島葉皮層IC等，圖4），從而繪制了體溫降低過程中，全腦特異激活的神經網絡。

圖4：體溫降低過程中全腦功能連接變化

該研究利用化學遺傳學手段，通過操控下丘腦興奮性神經元，首次實現了靈長類動物的可靠體溫調節。該研究還探索了靈長類體溫調節中樞的功能以及神經網絡連接，為潛在的臨床轉化和空間應用提供理論和實驗支撐。

展望

通過降低體溫來降低神經元對能量的需求，被證實在中風等腦疾病的小鼠模型中，具有神經保護作用。但是小鼠作為自然休眠的物種，對低溫耐受能力很高。休眠中的小鼠體溫可以降低至18℃，心率可以降低到日常的30%。如何將基于小鼠的豐富研究成果，推廣到體型為其千倍的人類上，還有著漫長的距離。通過非人靈長類動物模型，可以良好的填補這個空白。本研究利用與小鼠相同的神經調控手段，靶向相同腦區的同一類型神經元，成功地調控了非人靈長類動物的體溫，為通過降溫來保護神經，提供了有益的探索。

盡管這類調節體溫的神經元的功能在進化中相對保守，但與小鼠“放棄抵抗”的現象截然不同，非人靈長類動物展示了驚人的御寒能力。這不禁讓人聯想到20年前硫化氫誘導小鼠進入“假死”狀態的報道。當Mark Roth團隊報道硫化氫可以誘導小鼠體溫降低至10℃，進入“假死”狀態后，其本人開設公司，計劃利用硫化氫作為誘導人工冬眠的“神藥”，助力NASA送宇航員進入火星。但是后續實驗紛紛證明，在大型動物中，硫化氫無法誘導低體溫現象。硫化氫的故事成為科學研究史中一個典型“炒作”案例。由于小鼠與人親緣關系較遠，加之體型差異巨大，小鼠的體溫調節機制很可能與人類不盡相同。通過跨物種的功能研究來解析不同物種之間調控體溫的神經環路水平的差異，方能更好地幫助人類了解自己，造福未來。

該研究得到國家自然科學基金委、廣東省自然科學基金、中科院青促會、中科院先導、深圳市科創委、深圳市發改委等項目的資助，并受深港腦科學創新研究院支持。

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