為何癌癥早篩、癌癥診療推進這么難？

　　癌癥負擔的不斷上升，正促使癌癥早篩市場蓬勃發展，預計2030年市場規模有望超千億。有業內人士曾對肝癌、結直腸癌兩種發病率較高、目前早篩產品進展較快的癌癥進行液體活檢早篩潛在市場空間測算，預計2030年肝癌和結直腸癌早篩的潛在市場空間分別為106.5億元和96億元。

　　與“擁擠”的腫瘤治療領域相比，癌癥早篩尚處于“藍海”市場，潛在空間巨大。

　　有句話讓人印象深刻：人只要活得夠久，最終都逃不過癌癥。當前全世界1/6的死亡是癌癥造成的。根據WHO發布的《2020年世界癌癥報告》顯示，在未來的20年中，全世界的癌癥病例數可能會增加60％。

　　近些年，癌癥的診療手段不斷更新迭代，但癌癥卻仍是影響人類健康的主要殺手之一。除了癌癥發病率每年不斷攀升外，也與癌癥發現不及時有關。生活中大部分患者首次診斷癌癥時，已經錯過了最佳治療時期，這意味著除了需要面對未來巨額的金錢損失外，患者生存期也受到很大影響。可以說就是一個錯過，造成患者、數個家庭的悲劇。

　　不要低估癌癥篩查的救命能力

　　癌癥的發現時期，決定著癌癥患者的生存率及后續的金錢投入，如果幸運的在早期發現，通過及時、合理的治療，部分患者可以達到治愈，此時往往金錢投入也最小，患者的生活質量最高。

　　但癌癥發展隱匿，有多少幸運兒可以在早期發現呢？

　　我國主要的五大癌癥（肺癌、胃癌、食管癌、結直腸癌及乳腺癌）52.8%的患者首次確診已處于晚期階段（III-IV期），早期（I期）比例平均只有不到20%。

五種癌癥男女性別首診分期情況 (2016-2017)

圖片來源：https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(21)00157-2/fulltext

　　不同期別的腫瘤，預后差異巨大。以美國2009-2015年不同腫瘤分期的5年生存率數據來看（下圖）， 大部分癌癥在Distant（即出現遠處轉移，以III-IV期為主）時期的5年生存率在40%以下。像肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌這幾種難治的腫瘤，晚期的5年生存率甚至不足10%。

美國不同癌癥分期五年生存率情況 (2009-2015)

圖片來源：美國癌癥協會(ACS), 國元證券研究所

注：根據癌癥擴散位置可以分為Local (局部)，Regional (區域) 和Distant (遠發)

　　目前人類已知的癌癥有五十余種，其中僅一小部分癌種具有權威機構推薦的有效篩查方法。這些為數不多篩查方法也并非“十全十美”，往往存在操作復雜、侵入性、可及性及依從性低等問題。而對于大部分無有效篩查方法的癌癥來說，患者的處境則更為艱難，數據顯示，尚未有推薦篩查方法的癌癥患者占總體死亡率的71%（圖3）。因此開發一種無創或微創、便捷、精準且適用于大規模人群的癌癥篩查方法勢在必行。

圖2：早期癌癥患者的5年死亡率遠低于晚期癌癥患者

圖3：美國預防醫學工作組公布的美國50-79歲人群中，無推薦篩查方法的癌癥新發比例占總體新發癌癥的59.7%，死亡比例占癌癥總體死亡率的71%

　　除了生存率低之外，晚期腫瘤患者還要背負很大的經濟負擔。以結腸癌為例，結腸癌癌前病變的治療費用約2萬元，而IV期結腸癌的治療費用超過25萬元。

　　可以說，對于惡性腫瘤而言，防遠遠大于治。

　　科學及適度的早篩

　　挽救生命的最大杠桿在于早期癌癥檢測。但如何科學的早篩，也是整個醫學界都在不斷探討的問題。20世紀60年代以來，一些社會經濟比較發達的國家逐漸開展了常見癌癥的人群篩查工作，如乳腺癌、大腸癌、肺癌、胃癌等，都取得了滿意的結果。因此篩查"適宜篩查的癌癥"逐漸成為共識。經過近幾十年的努力，美國、西歐、日本等國家癌癥發病的增高趨勢逐漸得到控制，發病率和死亡率出現下降。

　　我國的人群癌癥篩查雖然起步較晚，但在一些高危地區的癌癥篩查工作也取得了很大成績。下圖為截至到2021年我國部分癌癥篩查匯總，可以看到有篩查指南的癌癥僅有幾種。大部分癌癥都依賴于出現癥狀后的及時就診。

不同癌腫的篩查和診斷手段

資料來源：NCI癌癥指南，國內各癌癥篩查指南，國元證券研究所

注：數據截止到2021年，之后可能有更新

　　以肺癌為例，LDCT（低劑量螺旋CT）是肺癌常規篩查手段，低劑量CT掃描可以在提前4年發現85%到90%的肺癌，且早期檢出率高（美國肺癌篩查項目數據，Ⅰ/Ⅱ期肺癌的檢出率約70%）。但這同時也帶來了較高的假陽性率，使得一些陽性患者遭受了過度醫療（例如手術）。因此，在通過大規模篩查數據回顧研究后，篩查指南嚴格限制了接受篩查的人員類別：肺癌高危人群，這樣可以盡量減少低風險人群的額外健康損失。

　　然而受限于當前檢測技術等諸多因素，更多的癌癥沒有有效的篩查手段。

　　在我國，大部分癌癥是建議出現癥狀后進一步檢查，例如腦癌、食道癌、胰腺癌、血液系統腫瘤等，常規的體檢套餐并沒有針對性的篩查方案。

　　美國癌癥研究所也同樣只推薦對肺癌、結直腸癌、乳腺癌和宮頸癌進行篩查。獲得推薦的篩查手段往往只是做單一癌種篩查，靈敏度和特異度也不夠理想。而且由于部分篩查方式存在侵入性、操作不便、有輻射性等問題，導致民眾對于篩查的依從性很低。

　　早篩困境

　　1 現有癌癥早篩手段的局限性

　　對于癌癥篩查來說，任何檢查都達不到100%準確，有些篩查甚至差的很遠。

　　例如不少人在體檢中心會選擇血液腫瘤標記物篩查套餐，例如下圖：由于受限于指標本身的靈敏性及特異性，且易受到其他疾病或狀態的影響，如果僅依靠這樣的檢查來篩查癌癥是不全面的。

圖片來源：百度圖片搜索“ca50:是一種非特異性的廣譜腫瘤標志物”

　　以癌胚抗原CA-125為例，靈敏度在67%左右，這意味著可能有30%左右的幾率漏診。其他情況，如患者在檢查時期有盆腔炎癥或妊娠狀態，也可能引起CA125的升高，造成虛驚一場。

不同人體部位血清腫瘤標志物的靈敏度和特異度

圖片來源：中華健康管理學雜志

注：Pro-SFTPB為前表面活性蛋白B；CYFRA21-1為細胞角質蛋白19可溶性片段；CEA為癌胚抗原；CA為糖類抗原；AFP為甲胎蛋白；APF-L3為甲胎蛋白異

　　早篩挑戰

　　癌癥早篩面臨的五大挑戰

　　挑戰一：了解早期癌癥的生物學

　　在腫瘤發生中有一個連續的過程，從正常到失調再到癌癥。在這個連續體中，癌癥檢測既有機遇，也有挑戰。

　　一個關鍵的挑戰是理解這一生物學，以便我們能夠預測我們檢測到的變化的未來軌跡，并確定早期疾病何時會變得嚴重和/或致命。

　　年度篩查可能無法檢測到在兩次篩查之間發生的快速、侵襲性癌癥。相反，通過對高危人群的積極監測和篩查，可以追蹤幾年內經歷惡性轉化的緩慢生長的癌癥。

　　挑戰二：確定患癌癥的風險

　　如何探索多基因風險評分，考慮多個遺傳變異所帶來的風險。在識別需要篩查以進行早期癌癥檢測的高危人群時，需要更高的精確度，也更加的困難。

　　目前的風險評估模型雖然可以識別特定癌癥風險增加的個人或人群，但是很難通過基因精準的篩查來檢測與癌癥相關的基因變異。

　　另外，篩查的目的是通過邀請無癥狀、表面健康的人進行檢測來檢測早期癌癥。理想情況下，癌癥篩查應該是微創或無創的、低成本的，并提供最小的假陰性或陽性，以最大限度地減少危害和最大限度地發揮篩查的效益。

　　現有的幾種篩查試驗改善了癌癥特異性死亡率或總體死亡率，包括乳腺癌鉬靶攝影檢查、宮頸癌巴氏涂片檢查、結直腸癌結腸鏡檢查和肺癌低劑量CT檢查。雖然有效，但這些技術不一定是微創的、低成本的、高度敏感的和特殊的，這些檢測也不適用于所有相關的高危人群。

　　挑戰三：生物標志物驗證面臨的挑戰

　　許多用于早期癌癥檢測的生物標志物已經被提出，但很少在大型試驗中得到驗證。例如，血液中前列腺特異性抗原（PSA）升高是前列腺癌早期檢測的候選生物標志物。

　　目前比較突出的是液體活組織檢查（體液取樣）比如循環腫瘤DNA（ctDNA），但一個關鍵的挑戰是，在早期癌癥中，ctDNA和所有生化癌癥生物標記物的濃度都極低。需要新的方法來改進當前的檢測極限，以解決這一限制。

　　人類基因組測序為癌癥基因組提供了前所未有的見解，DNA的表觀遺傳修飾提供了早期檢測生物標記物的另一個來源。

　　這些包括癌癥特異性DNA甲基化圖譜、非編碼RNA、小調控RNA和DNA修飾5-hy-羥甲基胞嘧啶。其他潛在的檢測生物標記物包括循環腫瘤細胞、外泌體、細胞融合、代謝產物和蛋白質。

　　挑戰四：開發準確的早期檢測技術

　　發展具有檢測最早期腫瘤的敏感性和減少假陽性的特異性的技術是一個關鍵挑戰。

　　早期檢測的一個目標是檢測易受治療且不太可能轉移的新發實體瘤。這通常意味著在形成支持增強血管生成的腫瘤微環境之前，以及在抑制抗腫瘤免疫之前，當腫瘤直徑約為1毫米。

　　分子成像技術，如MRI和PET，可以進行早期診斷和分期。這些技術的增強變化提供了更高靈敏度、特異性或PPV的可能性。

　　挑戰五：評估早期檢測方法

　　目前，解釋早期檢測技術的臨床試驗結時，當在不反映預期目標人群的人群中評估測試時，會產生譜分量偏差。當使用高發病率的高危人群（如重度吸煙者）進行檢測，擬用于普通人群（發病率較低）時，也會產生譜分量偏差。

　　這種測試將失去敏感性，甚至失去特異性，這可能導致假陽性，甚至過度診斷。

　　2 新技術推廣臨床受限

　　一項新的篩查技術從研究到臨床應用，可以說是一條布滿坎坷的路。它至少需要滿足高特異性、高靈敏性、低漏檢率、組織溯源準確、高性價比、方便操作、侵入性小等苛刻的條件，同時還要具備較好的衛生經濟學指標。

　　近幾年很火的“液體活檢” — 包括循環腫瘤細胞（CTCs）、循環腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體、微小核糖核酸(miRNA)等，被認為是下一代癌癥早篩的突破口，基于泛癌腫的液體活檢也被認為是那些缺乏早篩手段癌腫的救命稻草。

　　液體活檢是最具潛力的技術路徑

　　傳統的癌癥早篩主要有醫學影像學檢查、腫瘤標志物檢測以及組織活檢、檢查等方式，由于敏感性低、價格高、侵入性強等特點不適于大規模尚無癥狀人群的篩查。

　　為了彌補這些不足，液體活檢技術得到快速發展發展，癌細胞在生長、壞死、凋亡的過程中，會釋放一些癌癥信號到體液（例如血液）中，通過檢測體液中的癌癥信號可以發現早期癌癥。隨著液體活檢技術的發展，癌癥的早篩早診也產生了諸多突破性進展。通過“一管血”進行早期癌癥篩查，有望革命性地改變目前癌癥篩查的困境，并顯著改善患者生存率和社會經濟負擔。市面上一些相關早篩產品已經陸續推出服務，以方便、快捷、非侵入性等優勢迅速占領了癌癥早篩市場。

　　搭著新技術的風口，基因公司們開展了多項大規模的臨床試驗，一些測試產品也已在國內外市場初露頭角。不過受限于審批、成本、學術推廣、消費者認知等因素，目前還沒有大規模地在市場上應用。

　　早篩技術的展望

　　·  PET/MR

　　相信了解過“高端”體檢的人一定知道PET/CT，號稱“可以一次性的發現全身各部位癌癥的檢查”。PET/MR和PET/CT類似，是目前比較新的技術，由一種由PET（正電子發射計算機斷層顯像儀）和MR（磁共振成像）兩種掃描模式同步進行的機器。

　　相比PET/CT來說，MR掃描彌補了CT掃描的不足（這是由于成像原理不同導致），例如PET/CT在腦部腫瘤、骨髓瘤、脂肪瘤這些軟組織腫瘤易出現漏診，脊髓、椎管內腫瘤無法顯示等缺點，PET/MR可以在低輻射量的基礎上，早期發現這些病灶。

　　PET/MR的優勢明顯，但也存在短板：

　　臨床主要用于高危或疑似癌癥人群輔助診斷，而非癌癥早篩；

　　只是影像學檢查，惡性腫瘤的確診最后還要依賴金標準 — 病理活檢；

　　高端設備，國內只有少數醫院有設備，無法供大規模篩查使用；

　　價格貴，成本效益較低。局部掃描要1萬左右，全身掃描基本在1.8-2萬元。

　　·  AI、機器學習

　　精準預防已經成為癌癥防控的新趨勢，隨著數字時代的來臨，云計算、大數據、AI已經不僅局限在幻想階段，就像前文舉的例子 — 醫學影像AI輔助診斷系統一樣，AI技術已經開始向不同醫學領域進軍。

　　AI圖像識別

　　主要集中于圖像識別、病變良惡性判斷，例如：肺結節、乳腺、冠狀動脈、腦腫瘤、眼底、骨折等影像圖像的判定。目前已有一些企業獲得了中國國家藥品監督管理局三類醫療器械注冊證，逐步在臨床落地中。

　　機器學習、算法領域

　　北大人民醫院王俊院士團隊帶領研究的肺癌人工智能檢測器（LCAID），基于9個血漿脂質標志物來早期檢測肺癌或對高危人群大規模篩查。該研究檢測了2100例樣本，對I期肺癌的檢測準確性超過90%。

　　深度學習，卷積神經網絡

　　德國的馬克斯·普朗克分子遺傳學研究所（MPIMG）的研究團隊利用病人樣本數據和圖卷積神經網絡（GCN）技術，開發了一套名為EMOGI（Explainable Multiomics Graph Integration）的算法，可以在細胞突變之前對致癌基因進行識別，研究識別出165種先前未知的癌基因，這些癌基因有潛力成為新的癌癥治療靶標。

　　目前癌癥早篩最具落地潛力的技術路徑：

　　2020年，美國國家癌癥研究所對癌癥檢測和診斷提出了新的方向：基于液體活檢的癌癥早檢（Early Detection）。癌癥早檢包含了癌癥篩查（Screening）和診斷（Diagnosis），目的是發現早期癌癥，甚至癌前病變。

　　近年來，液體活檢技術發展迅速，以其微創甚至無創的優勢，以及在提示早期癌癥及癌前病變患者方面表現出的良好潛力，為癌癥篩查帶來了新的“解題思路”。目前學界基于液體活檢的單癌種早檢或多癌種早檢相關研究大部分聚焦于外周血中癌癥相關生物標記物的檢測，例如cfDNA、CTCS、mRNA、miRNA、蛋白質或代謝物等[3-4]。其中基于cfDNA的癌癥早檢是目前的主流研究方向，包括循環腫瘤DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）突變、DNA片段化（Fragment）及DNA甲基化 (Methylation)。

　　與DNA甲基化檢測方法相比，前兩者有一定的自身局限性。針對ctDNA突變的檢測方法往往需要通過超高的測序深度來提高檢測的敏感性，但這也帶來了假陽性、檢測成本過高等問題，同時還需考慮克隆性造血帶來的影響。針對ctDNA突變的檢測所能覆蓋的位點有限，且無法實現組織溯源，僅在特定癌種中有較高的應用價值，如有近80%患者具有KRAS突變的胰腺癌，可以通過檢測KRAS等熱點基因進行早檢。

　　肺癌、腸癌、肝癌、腎癌是早檢研究覆蓋較多的癌種，針對ctDNA突變的檢測方法在這些癌種中的應用價值表現不一。對于cfDNA含量較低且信號不夠豐富的早期癌癥，如肺腺癌和腎癌，針對ctDNA突變的檢測方法的早檢敏感性較低；而肝癌因自身釋放的cfDNA在血液中有較高含量，表現出較高的敏感性。

　　而基于DNA片段化檢測方法的主流測序手段是低深度全基因組測序，由于測序深度低、檢測成本高及信號強度低等因素，限制了其檢測的敏感性及在臨床中的應用。

　　基于此，由于甲基化改變在癌癥發生的早期階段就會出現，檢測位點相較于突變更加豐富，信號強度較高且具有組織特異性，在多癌癥早檢中表現出較為理想的性能，成為了早檢研究目前的熱點。同時，相較于單癌種早檢，基于cfDNA甲基化的多癌種早檢技術在通過一管血同時檢測多種癌癥的同時，可以實現準確的組織溯源，被認為是癌癥早檢領域的技術突破口（圖4）。

圖4：基于外周血的液體活檢癌癥早檢技術可檢測到早期癌癥并能實現準確組織溯源

　　通過對TCGA 33個癌癥基因組學的分析可以看到，DNA甲基化具有較高的組織特異性，相比基因拷貝數變異和突變具有更為準確的組織溯源能力（圖5）。

圖5：基于DNA甲基化特征的癌癥組織溯源能力顯著優于拷貝數變異及突變特征

　　多組學技術：“下一代液體活檢”

　　多組學是醫學界最前沿的研究方法和趨勢，可通過結合多類別標志物，提高檢測特異性，被稱為“下一代液體活檢”。對癌癥早篩來說，提高特異性能夠減少后續不必要的檢測給患者帶來的經濟和精神負擔。

　　目前多數企業會利用多組學技術結合多種指標或技術開發產品，包括ctDNA點突變、ctDNA片段化、ctDNA甲基化、蛋白質標志物、AI等。

　　癌癥早篩標志物眾多，綜合來看，能結合多種指標優勢的檢測技術，達到高敏感性高特異性的產品，才是設計首選。

　　癌癥早篩賽道寬廣，近年來該領域在技術研發和早期商業化上都取得了一定突破。

　　理想的癌癥早檢技術需要同時滿足以下幾個條件：

　　高特異度，避免過度診斷，減少受檢者不必要的精神焦慮和隨訪負擔；

　　高靈敏度，降低漏檢率，尤其是早期癌癥的檢出；

　　組織溯源，準確預測腫瘤部位，精準指導后續的臨床檢查；

　　高性價比，使早檢的成本可以控制，便于大范圍推廣使用；

　　侵入性小，便于操作，從而能夠提高民眾篩查的依從性。

　　隨著液體活檢技術的發展，相信在不久的將來，多癌種早檢技術將真正開啟癌癥診療新時代。

　　結束語

　　相信不久的將來，癌癥早篩技術將會改變中國腫瘤診療的格局，基于液體活檢的癌癥早篩特別是泛癌種早篩可以幫助醫院和醫生在早期發現更多的患者；基于早篩結果，患者可以被精確導流至各個首診科室進行下一步精確檢查，接受多學科團隊的協同診療，讓每個癌癥患者可以享受到精準醫療的紅利。