乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性重癥肌無力,從抗體到補體

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抗體和補體均在AChR-gMG發病過程中發揮著重要作用。

重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）是由自身抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病[1]。MG患者主要表現為骨骼肌波動性無力和易疲勞，眼外肌常最先受累，可累及全身[1]。自身抗體對于闡明MG的發病機制和診斷具有重要價值，《中國重癥肌無力診斷和治療指南（2020 版）》中MG的亞組分類主要以患者的自身抗體為依據[1]。目前，我們對于MG患者產生的自身抗體已經非常熟悉，其實，對于占比最大的乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor, AChR）抗體陽性MG患者，補體相關的病理學機制同樣值得關注和了解。

古老的罕見病，易復發

MG發病率低，但其臨床癥狀明顯，很早即被人們認識。MG的發現時間較為久遠，早在1672年即被Thomas Willis在書中所描述，是一類古老的罕見病[2]。隨著醫學的發展，人們對MG的認識不斷深入，從一開始的癥狀學描述，到逐漸深入研究其病理學機制。AChR抗體于20世紀70年代被發現及闡述[2,3]，現已知道，AChR抗體是MG最常見的致病性抗體。AChR抗體的發現將人們對MG的認識推進至分子生物學水平，對MG的診斷和治療都具有重要價值，被認為是ＭG領域的里程碑式事件。隨后，研究者又發現了MG患者其他可能出現的自身抗體。

我國MG患者成人年齡和性別調整的發病率為0.74/10萬人年，女性發病率稍高，女性和男性發病率之比為1.3: 1[4]。MG的病程包括緩解、復發、惡化和死亡，患者的復發率較高。我國一項研究顯示，29.6%的患者在隨訪過程中出現復發[5]。由此可見現階段MG的治療管理及復發預防仍具有挑戰。

MG新分類，AChR-gMG占比最大

2021年，我國發布的《中國重癥肌無力診斷和治療指南（2020版）》更新了MG的亞組分類。此前的Osserman分型不再使用。新的亞組分類主要依據MG患者血清抗體特點和臨床特點進行劃分，有助于MG在診斷后進行精準化治療。MG亞組分類共6大類[1]，分別是：

（1）眼肌型MG（ocular MG, OMG）：患者的肌無力局限在眼肌

（2）AChR-gMG（generalized MG, gMG）：患者血清乙酰膽堿受體抗體陽性

（3）MuSK-MG：血清肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase, MuSK）抗體陽性，約1%-4%MG患者可檢測到

（4）LRP4-MG：血清低密度脂蛋白受體相關蛋白４（low-density lipoprotein receptor-related protein 4, LRP4）陽性

（5）抗體陰性MG：上述抗體檢測陰性，占比較少

（6）胸腺瘤相關MG：屬于副腫瘤綜合征

大約85%的患者可檢測到AChR抗體，一直以來研究者對這類抗體的研究最為深入[6]。臨床上，AChR-gMG類型的患者所占比例最高，根據發病年齡，可進一步分為早發型（＜50歲）和晚發型（＞50歲），并且OMG這一類型的部分患者還可能向全身型轉化[1]。

AChR抗體是AChR-gMG的特異性抗體

骨骼肌每一次收縮，都需要神經-肌肉接頭處成功的信號傳遞。運動神經元軸突末端釋放ACh，突觸后膜上存在AChR。生理狀態下，AChR的主要作用是與突觸前膜囊泡釋放的ACh結合，完成神經-肌肉接頭處的信號傳遞，觸發肌細胞膜的去極化和肌肉收縮[6]。這一過程中的任何步驟遭到破壞，神經-肌肉接頭處的信號傳遞便無法完成，導致患者肌無力的產生。

AChR-gMG患者體內產生抗突觸后膜乙酰膽堿受體的抗體，被稱為AChR抗體[6]。AChR抗體是一類自身抗體，被認為是AChR-gMG患者的特異性抗體。在AChR-gMG患者的體內，AChR抗體與AChR相結合最終導致了肌無力的發生，這一病理過程已經廣為人知。臨床上，對患者進行AChR抗體檢測是診斷AChR-gMG的重要依據。對于AChR-gMG，如果僅了解AChR抗體，其實只知道了冰山一角。

實際上，AChR抗體阻礙神經-肌肉接頭信號傳遞，有三種機制[7]：

（1）阻斷ACh與AChR的結合：這一條最容易理解，AChR抗體與AChR的細胞外結構域結合，可能直接結合到AChR上ACh的結合位點，故阻礙了ACh與AChR的結合。（2）加速AChR的內化、降解，減少AChR的數量：AChR是神經-肌肉接頭處后膜的主要抗原，AChR抗體為二價抗體，可以同時結合兩個抗原，能產生抗原調變過程，導致肌細胞表面的AChR被內吞和降解[7,8]。（3）補體激活：這一條機制被認為是AChR抗體與AChR結合導致肌無力最重要的作用機制[7]。并且補體在MG中的作用近年來備受關注，是AChR-gMG發病過程中不可不知的作用機制。

補體在AChR-gMG發病過程中發揮重要作用

補體系統是人體免疫系統的重要成員，正常情況下，補體在固有免疫和體液免疫中均發揮作用[7]。補體系統復雜而精密，超過30種蛋白參與補體的調控，保證補體系統“平穩運行”，既能夠發揮免疫學作用，又避免對自身正常成分產生破壞。

補體激活途徑包括經典途徑、替代途徑和凝集素途徑。上述三種途徑使補體系統激活，并且在調控下發生一系列級聯反應。需要指出的是，三種途徑擁有共同的末端通路：補體因子C5裂解形成C5a和C5b，C5b繼續發生級聯反應，與C6、C7、C8和C9多個單位形成膜攻擊復合物（membrane attack complexes, MAC）[7]（圖1）。MAC能夠溶解靶細胞，有助于人體清除外來微生物以及凋亡細胞。如果補體系統過度激活，MAC可能對自身細胞產生攻擊，進而造成免疫學損傷，導致疾病的發生。

圖1 補體激活過程

在AChR-gMG患者體內，AChR抗體與AchR結合后形成抗原-抗體復合物，進而通過經典途徑激活補體。之后，補體級聯反應順次發生，經由最終通路形成MAC。動物實驗相關研究提示，MG動物模型中補體激活后MAC的形成是導致神經-肌肉接頭處突觸后膜損害的必要條件[7]。人類試驗的研究結果發現，AChR抗體陽性的MG患者的神經-肌肉接頭處存在自身抗體和MAC[7]。補體激活后最終形成的MAC攻擊突觸后膜，目前認為這一過程在AChR抗體陽性的MG發病中扮演了重要作用[7]。在神經-肌肉接頭處，MAC破壞了自身正常組分，導致突觸后膜受到損傷。神經-肌肉接頭處的完整信號傳遞遭到破壞，進而阻礙了肌肉收縮。

由此可見，對于AChR-gMG患者，AChR抗體與AChR結合之后，還存在補體激活等一系列復雜的病理學機制。對病理學機制的探索，將帶給人們對AChR-gMG更加深入的認識。

小結：

MG是一類古老的神經系統自身免疫性罕見病，由于其致殘性和高復發率，MG患者存在較高的疾病負擔。對于占比最大的AChR-gMG，患者體內產生AChR抗體已廣為人知。患者體內的抗原抗體復合物可激活補體，導致一系列級聯反應，進而攻擊神經-肌肉接頭處的突觸后膜，導致患者產生骨骼肌無力的臨床癥狀。補體在AChR-gMG發病機制中同樣占據重要一環，對AChR-gMG的發病機制的探索將為臨床醫生和研究者帶來更多新的思考。

參考文獻

[1] 中國免疫學會神經免疫分會. 中國重癥肌無力診斷和治療指南(2020版)[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志,2021,28(1):1-12. DOI:10.3969/j.issn.1006-2963.2021.01.001.

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[7] Howard JF Jr. Myasthenia gravis: the role of complement at the neuromuscular junction. Ann N Y Acad Sci. 2018;1412(1):113-128.

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