于海軍組構建可電離鐵納米佐劑用于個性化腫瘤疫苗治療

　　 腫瘤疫苗代表了一種可誘導機體特異性且持久性抗腫瘤免疫應答的治療手段，對于改善臨床腫瘤治療具有廣大的前景。然而，腫瘤抗原的免疫原性低、胞質遞送效率低以及淋巴器官靶向性差等問題限制了腫瘤疫苗誘導抗腫瘤免疫反應的水平，進而導致臨床治療效果不佳。新型免疫佐劑的開發為改善腫瘤疫苗療效提供了有力策略。干擾素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes, STING）信號激動劑作為最具前景的免疫佐劑之一，其刺激抗原呈遞細胞STING信號激活，誘導I型干擾素（Type I interferon，IFN-I）分泌，從而促進腫瘤抗原的交叉呈遞以及后續T淋巴細胞的增殖與活化。然而，游離形式的STING激動劑在作為免疫佐劑參與腫瘤疫苗設計時依然存在淋巴器官遞送效率差以及不能改善抗原胞質釋放等問題，這也是造成當前水溶性疫苗即腫瘤抗原與免疫佐劑的物理混合制劑臨床治療效果不佳的關鍵原因之一。因此，開發新一代疫苗制劑以協同促進淋巴器官內腫瘤抗原的胞質遞送與STING信號的高效激活，對于改善腫瘤疫苗治療具有重要意義。

　　針對上述挑戰，中國科學院上海藥物研究所研究員于海軍團隊于2022年12月28日在Advanced Materials上發表了題為Acid-ionizable iron nanoadjuvant augments STING activation for personalized vaccination immunotherapy of cancer的研究論文，該研究創新性地構建了可電離鐵納米佐劑文庫，以特異性放大引流淋巴結內STING信號的激活。同時，納米佐劑可普適性高效遞送多類形式腫瘤抗原，并在體內誘導強烈且特異的抗腫瘤免疫應答。這項研究成果展示了可電離鐵納米佐劑用于個性化腫瘤疫苗治療的前景。

　　研究人員證明了氧化鐵納米顆粒（IONPs）這一臨床批準的成像造影劑，可通過誘導細胞內活性氧產生與STING激動劑MSA-2協同刺激STING信號激活，誘導IFN-I大量分泌。他們設計合成了一系列酸可電離共聚物，并通過其與IONPs和MSA-2的靜電相互作用自組裝構建可電離鐵納米佐劑文庫。該納米佐劑可高效引流并蓄積至淋巴結，誘導淋巴結內干擾素刺激基因顯著表達。與此同時，該納米佐劑可進一步作為疫苗遞送載體，與模式抗原雞卵白蛋白（OVA）自組裝構建腫瘤納米疫苗。該納米疫苗在級聯激活STING信號的同時，還能有效促進抗原的胞質遞送，從而實現高效抗原交叉呈遞，最終誘導了近170倍增加的抗原特異性CD8+ T淋巴細胞反應，并在小鼠B16OVA黑色素瘤模型中表現出顯著的腫瘤預防與生長抑制能力。此外，該納米佐劑還可遞送術后切除得到的自體腫瘤細胞膜抗原，以用于腫瘤術后免疫治療。納米疫苗與免疫檢查點阻斷療法聯用后顯著抑制了B16OVA和MC38腫瘤的術后復發與遠端轉移，并誘導長期抗腫瘤免疫記憶效應。可電離鐵納米佐劑代表了一個強大且具普適性的疫苗遞送平臺，其能夠改善腫瘤抗原交叉呈遞與T淋巴細胞激活效率，為個性化腫瘤疫苗治療提供了新的策略。

　　相關研究工作得到科學技術部重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市科學技術委員會國際合作項目等項目的資助。

圖1 可電離鐵納米佐劑用于個性化腫瘤疫苗治療示意圖