人體磷酸鹽如何維持穩態？中國團隊研究破解謎團

中新網北京8月27日電 (記者 孫自法)作為哺乳動物中目前所知唯一的磷酸鹽外排蛋白，XPR1如何一馬當先、以一己之力挽救磷失衡細胞于“水火之中”？這一此前備受矚目的未解之謎，被中國科研團隊最新研究所破解。

利用冷凍電鏡單顆粒技術和磷酸根外排功能體系，中國科學院物理研究所/北京凝聚態物理國家研究中心姜道華團隊最近對XPR1蛋白結構和功能進行深入分析，闡明了XPR1磷酸鹽轉運和調控機制，相關成果論文近日在國際著名學術期刊《自然》發表。

有哪些重要研究發現？

論文通訊作者姜道華特聘研究員介紹說，最初XPR1以反轉錄病毒的細胞表面受體出現，后續研究發現，其小小蛋白竟然“身兼數職”：它除了包含一個跨膜結構域外，還擁有一個普遍存在于動物、植物和微生物中“百搭”蛋白SPX結構域。該“百搭”蛋白作為多磷酸肌醇的感受器，及時感受細胞內因磷酸鹽過量而發出“SOS”求救信號。

磷酸鹽代謝涉及許多生物過程。中國科學院物理研究所/供圖

XPR1從外排磷酸鹽，到感知求救信號，再到救細胞于“磷”難之時，這是怎樣一步步實現的？在本項研究中，研究團隊解析了XPR1處于關閉、開放和結合肌醇-6磷酸的三種不同構象的高分辨率結構。根據結構和功能結果，他們發現XPR1中有三個由正電氨基酸形成的位點，利用正負電吸引的方式結合磷酸根；當這些磷酸根結合到XPR1后，會誘導XPR1發生構象變化，形成一個貫通細胞膜的通道，使磷酸根離子流出細胞。

姜道華指出，XPR1蛋白非常“聰明”，為避免過多磷酸根離子的外排導致營養流失，XPR1利用自己末端一段柔性絡環控制通道開口的大小。而SPX結構域可以通過感受細胞內磷酸肌醇的濃度來調控XPR1外排磷酸根離子的通量：當細胞內磷酸根濃度較低時，多磷酸肌醇濃度降低，SPX結構域呈動態構象，XPR1的柔性絡環結合在磷酸根入口附近并降低磷酸根進入蛋白的流量；當細胞內磷酸根濃度升高時，多磷酸肌醇濃度升高，SPX結構域結合多磷酸肌醇并轉換為穩定構象，穩定狀態的SPX結構域與柔性絡環相互作用，使其遠離磷酸根入口，從而增加磷酸根離子進入XPR1的流量。

由于磷酸根結合位點，柔性絡環，以及SPX結構域在酵母磷酸鹽轉運蛋白(SYG1)，植物磷酸鹽轉運蛋白(PHO1)和其他動物中的XPR1中高度保守，因此，研究團隊推測這些蛋白應該采用類似的機制來維持磷酸鹽的穩態。

研究有何意義與影響？

姜道華表示，他們的研究發現了XPR1的結構類似于轉運蛋白，但是采取一種新穎的類似于通道的門控機制外排磷酸根，顯著不同于絕大多數轉運蛋白采用的交替開放的轉運機制。

XPR1不同構象的結構。中國科學院物理研究所/供圖

此外，該研究首次闡明了SPX結構域通過結合多磷酸肌醇調節XPR1的通量，提出多磷酸肌醇感知和磷酸鹽輸出之間的耦合機制，這些對人體磷酸根穩態的研究至關重要。

研究團隊提醒說，本項研究盡管已經取得階段性進展，但一些關鍵問題仍然需要進一步研究探索。例如，XPR1作為病毒受體是如何介導病毒入侵細胞的？這些問題仍然有待研究人員后續的深入研究進行解答。

為何研究人體磷平衡？

磷是人體含量第六多的常量元素，每個成年人大約含有1公斤的磷。現代研究表明，磷幾乎參與生命體所有的生理進程：磷酸鹽是骨骼和牙齒的主要成分；磷形成脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、三磷腺苷(ATP)和磷脂分子的骨架；磷參與酸堿平衡；蛋白質通過磷酸化/去磷酸化作為信號調節細胞代謝。

XPR1磷酸鹽轉運調節機制模型。中國科學院物理研究所/供圖

由于含有大量磷元素，人體有一套調節磷酸鹽的穩態的系統，通過控制磷酸鹽的吸收和外排來維持機體的磷酸鹽平衡。其中，XPR1是哺乳動物中目前已知唯一的磷酸鹽外排蛋白。

成年人每日從食物中獲取約1000毫克磷酸鹽，其中約700毫克磷酸鹽在消化系統和泌尿系統中被人體吸收，剩余的磷酸鹽在尿液和糞便中被排出體外。被吸收的磷酸鹽中，有85%儲存于人體骨骼和牙齒中；14%進入細胞內液，維持細胞內的磷酸鹽穩態；約1%的磷酸鹽進入血清中，維持人體組織間的磷酸鹽穩態。

盡管磷酸鹽在人體中不可或缺，但過多的磷酸鹽積累仍會引發許多不良后果，包括心血管、腫瘤發生、抑郁和神經元疾病等并發癥。因此，將多余的磷酸鹽排出細胞外就顯得尤為重要。(完)