人干細胞蛋白精確調控系統可有效模擬FOXG1綜合征

　　蛋白劑量水平將直接影響細胞命運決定和疾病發生。同一基因，如FOXG1，由于突變類型不同，會導致蛋白劑量差異，從而誘發多樣化的癥狀。由于傳統的敲除、敲降策略都難以精確調控蛋白表達水平，FOXG1綜合征等類似蛋白劑量差異誘發疾病的研究進展緩慢。

　　人類多能干細胞（hPSCs）分化可模擬人類早期發育和相關疾病。為了在hPSCs及其分化細胞中精確調控蛋白劑量，通過利用CRISPR/Cas9在hPSCs中引入小分子藥物（ASV）敏感的降解決定子（degron），并耦聯目標蛋白基因，中國科學院動物研究所/干細胞與再生醫學創新研究院研究團隊建立了一個可誘導的、可逆的蛋白劑量精確調控系統，從而可通過ASV濃度精確調控目標蛋白劑量。研究團隊首次利用該系統精確調控哺乳類的多種內源基因，并結合hESC神經分化系統誘導出了小頭畸形和GABA中間神經元發育障礙等表型，有效模擬了FOXG1綜合征。更重要的是，團隊發現了FOXG1的兩個劑量臨界值，低于60％會導致腦腹側形成障礙和GABA中間神經元發育延遲，30％以下則無法形成腹側端腦及GABA中間神經元。上述發現為深入了解FOXG1綜合征患者表型多樣性，建立新的治療策略奠定了重要基礎。

　　該研究于2月25日在線發表于國際學術刊物《自然-通訊》（Nature Communications）。該研究由動物所/干細胞與再生醫學創新研究院完成。博士生朱文亮、張博雅以及碩士生李夢琦為論文的共同第一作者，研究員胡寶洋、李偉與周琪為論文的共同通訊作者。上述研究得到中科院重點部署項目、國家自然科學基金以及北京市科技重大專項等的支持。

人多能干細胞中蛋白精確調控系統