從“腫瘤免疫療法”發展歷程，看“單抗、CART”任重而道遠！

　　近年來，隨著腫瘤免疫調控機制的逐漸清晰和基因改造技術的不斷提高，腫瘤免疫治療領域得到了空前發展。從非特異性免疫刺激劑到腫瘤疫苗，再到針對免疫檢查點阻斷的單克隆抗體和過繼細胞免疫治療，一項項創新免疫治療技術為人類抵抗腫瘤提供了更多的武器，也讓那些屢戰屢敗的臨床醫生和科學家們重拾了信心。尤其是近5年，隨著免疫檢查點單抗藥物與CAR-T細胞免疫治療的崛起，免疫治療的概念越來越深入人心，療效也逐漸獲得認可，甚至被醫學界認為，是腫瘤治療領域最具前景及最有可能治愈癌癥的方向。

　　1、腫瘤免疫療法發展歷程

　　其實，免疫療法早就被醫學界廣泛的普及使用，在腫瘤治療領域，也有著100多年的歷史。早在1893年，Coley意外發現術后化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退，可以說，揭開了腫瘤免疫療法的序幕；不過，在當時，腫瘤免疫療法并未因此而得到廣泛的關注，直到1991年，Weissman首次報道了CIK細胞抗腫瘤的療效評估，使人們將目光聚集到了腫瘤免疫療法；到了2010年，FDA批準首個DC疫苗上市，腫瘤疫苗開始在腫瘤免疫療法領域領跑；再之后，CTLA-4抗體Ipilimumab以及PD-1抗體Pembrolizumab、Nivolumab的相繼上市，讓腫瘤免疫療法徹底成為熱勁十足的研發熱點！

　　2、火火火的抗體治療

　　眾所周知，在抗腫瘤免疫過程中，T細胞作為核心執行者，首先被T細胞受體介導的抗原識別信號激活，同時眾多的共刺激信號和共抑制信號調節T細胞反應，這些抑制信號即為免疫檢查點。“聰明”的腫瘤細胞往往可以通過免疫檢查點抑制T細胞激活，從而逃避免疫殺傷。因此，免疫檢查點的抑制劑如CTLA-4抑制劑以及PD-1抑制劑得到了人們的廣泛關注，且目前已彰顯療效！

　　所謂CTLA-4，全稱為“細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4”，其抑制性通路可對T細胞的活化具有抑制作用，正常情況下，T細胞的激活依賴于第一信號(抗原抗體復合物的形成)和第二信號(B7介導的活化細胞)雙活化，而CTLA-4與B7結合將產生抑制性信號并抑制T細胞活化。

　　而PD-1，即“程序性死亡受體-1”，是活化的T細胞表達的另一種關鍵免疫檢查點受體，腫瘤細胞通過對PD-1通路的利用來逃脫免疫系統，從而引起腫瘤特異性T細胞的失能。T細胞表面的PD-1會在外周與腫瘤細胞或基質細胞表面表達的PD-1配體PD-L1或PD-L2結合，發揮抑制作用，從而逃避免疫系統對腫瘤細胞的清除。所以，抑制PD-1與PD-L1的結合，可以增加T細胞的免疫反應，從而提高抗腫瘤活性。

　　3、過繼細胞免疫治療~風口浪尖的CAR-T

　　近些年，過繼細胞免疫治療爭議較大，尤其是“魏則西事件”，一度將過繼細胞免疫療法推到了風口浪尖，當然，對該領域了解的“吃瓜群眾”都深知，業內人士對于過繼細胞免疫療法是注入了多少的期待！

　　所謂過繼細胞免疫治療，是指通過回輸體外培養擴增的有抗腫瘤活性的免疫細胞，直接殺傷腫瘤或激發機體抗腫瘤免疫反應的腫瘤治療方法。其中，利用基因改造技術表達腫瘤特異性嵌合抗原受體的T細胞(CAR-T細胞)治療技術發展迅速，顯示出良好的靶向性、殺傷活性和持久性，為過繼性細胞免疫治療提供了新的有效解決方案。第一代CAR-T細胞是將免疫球蛋白樣scFv和FcεRI受體(γ鏈)或CD3復合物(ζ鏈)胞內結構域融合形成嵌合受體。由于T細胞的完全活化有賴于雙信號和細胞因子的作用，其中第二信號為協同刺激信號，通過CD28+/B7等重要的共刺激分子，促進IL-2合成，并使T細胞充分活化及免于凋亡。因此，第二和第三代CAR在嵌合受體上加上如CD28+、CD134+和CD137+等共刺激分子以提高T細胞的細胞毒性、增殖活性，維持T細胞應答，延長T細胞存活時間等。近年來CAR-T細胞技術在白血病、黑色素瘤、腦膠質瘤等惡性腫瘤治療中均顯示出良好的效應。

　　4、不得不提的幾個單抗藥物

　　Ipilimumab

　　Ipilimumab，是第一個用于免疫檢查點抑制的單抗，用于晚期黑色素瘤的二線治療。2011年3月獲FDA批準，2011年7月獲歐洲EMA批準，由百時美施貴寶在美國和歐洲市場銷售，商品名為Yervoy。作為首個可明確延長轉移性黑色素瘤患者生命的藥物，Ipilimumab通過與CTLA-4結合阻斷CTLA-4與其配體相互作用，增加T細胞的活化和增殖，使人體自身免疫系統識別、定位并作用于黑色素瘤，可顯著提高晚期黑色素瘤患者的存活率，有效延長生命期3.5個月。2014年，Ipilimumab銷售額達到13億美元，而2015年銷售額有所下滑，為11.3億美元。

　　Pembrolizumab

　　Pembrolizumab，由默沙東研發，是第一個獲得FDA批準的PD-1阻斷抗體。憑借初步臨床證據證明其可以提供與現有治療藥物相比的實質性進展，Pembrolizumab同時獲得了FDA的快速通道指定、優先審評、突破性治療藥物指定和孤兒藥資格。2014年9月，根據腫瘤的應答率和應答的持久性，FDA通過加速批準程序批準其用于接受Ipilimumab單抗療法后不可切除性或轉移性黑色素瘤患者的治療。毫無懸念，Pembrolizumab又于2015年7月獲歐洲EMA批準，2016年9月獲日本PMDA批準上市，并由默沙東在美國、歐洲和日本市場銷售，商品名Keytruda。由于剛上市不久，2015年的銷售額不到6億美元。

　　Nivolumab

　　Nivolumab，由小野制藥(Ono)和百時美施貴寶聯合研發，最初于2014年7月獲日本PMDA批準用于黑色素瘤患者，同年獲美國FDA批準用于黑色素瘤患者，2015年被FDA擴展批準用于非小細胞肺癌，成為了首個以PD-1為靶點的肺癌免疫療法藥物。而且，Nivolumab在獲得批準上市的過程中，也被FDA分別授予突破性治療藥物資格、優先審評資格和孤兒藥資格。該藥物由小野制藥和百時美施貴寶在美國、歐洲、日本共同銷售，商品名為Opdivo。銷售額方面，同樣由于剛剛上市不久，2015年銷售額不到10億美元。

　　5、腫瘤免疫治療的優劣勢

　　相比而言，手術對于轉移性腫瘤的無能為力、放化療對正常組織細胞的殺傷以及靶向藥物的易耐藥，免疫療法通過增強患者自身免疫力來治療腫瘤則具有反應快、副作用低等特點，且機體免疫系統具有良好的記憶型免疫機制，在防止腫瘤復發上具有顯著優勢。

　　國內目前臨床應用比較普遍的是非特異性免疫細胞治療，如CIK、DC-CIK或NK細胞。這類細胞作為機體天然免疫的第一道免疫防線細胞，雖其特異性殺傷作用可能不及CAR-T、TCR-T這些特異性的免疫細胞快速迅猛，但在經過10多年超過10萬人次腫瘤患者的應用，這些非特異細胞在降低腫瘤切除術后復發率、提高對化療反應的耐受性、改善生活質量、延長帶瘤生存期等方面發揮著一定的積極作用。但對復發、難治性腫瘤的療效僅限于少量典型病例，缺乏前瞻性、隨機對照試驗的循證醫學證據支撐。除此之外，腫瘤免疫療法不足之處還有，PD-1抗體和CTLA-4抗體的聯合使用還容易造成自身免疫過度，腫瘤細胞基因組的不穩定性也容易形成腫瘤異質性等等。總的來看，腫瘤免疫療法雖進展較快、優點較多，但若想真正的大規模用于臨床，還需要做很多很多的科研工作！