似是而非的「血清陰性抗磷脂綜合征」到底如何診斷？

抗磷脂綜合征（APS）自從 1983 年被定義至今已逾 30 余年，其臨床特點已經定義非常明確，包括動靜脈的同時累及并形成血栓，復發性妊娠丟失，也間中可見引起血小板減少的病例。

除了以上典型臨床表現，APS 患者血清往往存在抗磷脂抗體（aPL），包括狼瘡抗凝物（LAC）、中高滴度抗心磷脂抗體（aCL）或抗β2-糖蛋白 1 抗體（aβ2 GP1）陽性。

然而，APS 的定義并不能完全滿足臨床需要和解決臨床問題。現實中，患者有典型的動靜脈血栓、復發性妊娠丟失、不明原因血小板減少，但是血清 aPL 抗體卻呈陰性，使得臨床中在面對類似的患者時，常在 APS 診斷與不診斷、治療與不治療之間搖擺不定、猶豫不決。

于是，有學者提出了「血清陰性抗磷脂綜合征（seronegative APS）」的假說，該假說的提出，參考了最初的「血清陰性類風濕關節炎」。最初，風濕免疫科醫生發現有部分臨床呈典型類風濕關節炎（RA）表現的患者，血清類風濕因子陰性，于是提出了血清陰性 RA 的說法。后來又因為存在一些抗核抗體陰性的系統性紅斑狼瘡患者，又有了「血清陰性狼瘡」的說法。縱觀風濕免疫疾病譜發現發展的過程，似乎血清陰性 APS 的提出也在情理之中。

那么，如何理解血清陰性 APS？至少有四種情況應該被考慮到：

首先，應批判性考慮 APS 的診斷是否錯誤？患者是否合并了其他的凝血障礙性疾病？
其次，應考慮是否由于實驗室技術的問題，未能檢測出實際上存在的 aPL。
再次，是否存在其他除 LAC、aCL、aβ2 GP1 以外的暫時未知的 aPL？
最后，應考慮最初存在 aPL 后隨著病程推進抗體陰轉了。

對于血清陰性的患者，診斷 APS，確實應該慎之又慎。筆者就有一例系統性紅斑狼瘡合并妊娠丟失患者，血清 aPL 抗體全陰，一度懷疑血清陰性 APS 的可能性，盡管如此，始終不敢放松警惕，循著零星指標異常追蹤蛛絲馬跡，最終診斷合并遺傳性低纖維蛋白原血癥，該病可引起孕早期妊娠丟失。幸好沒放棄，沒讓血清 APS 背鍋。對于該病，定期輸注纖維蛋白原有很大可能可以避免妊娠丟失的發生。

實驗室技術問題也是應該被重點考慮的。已經有不少研究，將血清陽性 APS 和考慮血清陰性 APS 的患者進行常規 aPL 方法及非常規 aPL 方法檢測。結果表明，絕大多數血清陽性 APS 患者至少也有一項非常規檢測方法為陽性，血清陰性 APS 患者常規檢測方法均為陰性，但非常規檢測方法陽性率為 10%-54%。常規檢測 aPL 的 IgG/IgM 亞型，近年研究表明不少為 IgA 亞型陽性，還有一些其他結構域抗體，如β2 GP1 結構域 I 抗體（anti-DI），這些都不是常規檢測的方法。可能導致了「血清陰性 APS」的發生。

近年來，科學研究的發展，確實發現了一些除 LAC、aCL、aβ2 GP1 以外的與 APS 相關的抗體。如抗 PE 抗體，抗磷脂質 PA、PS、PI 抗體，前面說的β2 GP1 抗 DI 抗體，抗膜聯蛋白/心磷脂復合物抗體，抗 PT 抗體，IgA 亞型 aCL 和 IgA 型 aβ2 GP1 抗體。研究已證實以上抗體與 APS 發生密切相關，但臨床中并未常規檢測。所以，對于血清陰性 APS，我們應考慮到存在除 LAC、aCL、aβ2 GP1 以外的其他抗體存在的可能性。

臨床中，APS 患者，起初 aPL 陽性，隨著病程推進 aPL 陰轉的病例也并不少見。因此，對于典型 APS 表現但 aPL 陰性的患者，確實應當考慮到前期 aPL 陽性，檢測時已陰轉的可能。

綜上所述，對于血清陰性，但臨床符合典型 APS 表現的患者，首先應排除是否合并了其他的凝血障礙性疾病，如有實驗室條件，應進一步使用非常規方法進行 aPL 檢測，也應檢測已知的除 LAC、aCL、aβ2 GP1 以外的其他與 APS 相關的抗體。

2015 年發表在 Nature Reviews|Rheumatology 上的一篇基于循證醫學的專家綜述則認為，對于臨床符合典型 APS 表現，但血清陰性的患者（也包括 aPL 持續轉陰患者），不管是以血栓性事件為表現還是以產科事件為表現，都應按確診的 APS 進行管理和治療。

綜上所述，對于血清陰性但臨床典型符合 APS 的患者，筆者的建議是首先應排除是否合并了其他的凝血障礙性疾病（如筆者舉例的遺傳性低纖維蛋白原血癥），在排除了可排除的其他凝血障礙性疾病后，可結合臨床醫生判斷考慮按照血清陰性 APS 給予相應的治療——至于治療強度和力度，目前暫無基于臨床研究的可依的循證證據指引。