免疫療法跳過CAR，采用STAb治療多發性骨髓瘤

10 月 12 日，西班牙國家癌癥研究中心 (CNIO) 和大學醫院的研究人員設計了一種新的抗癌 T 細胞變體，可以抑制小鼠體內的多發性骨髓瘤 (MM) 腫瘤，同時與標準設計的 T 細胞相比，表現出卓越的持久性和耐力嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞。

新型T細胞療法設計基于STAb-T細胞，STAb-T細胞不依賴CAR，而是分泌雙特異性抗體，這些抗體也可以通過靶向蛋白質BCMA和CD3來激活其他T細胞。在《科學轉化醫學》雜志上報道的一項研究中，科學家們表明，當給予多發性骨髓瘤細胞和小鼠模型時，STAb-T 細胞比使用傳統 CAR T 細胞的免疫療法更有效地殺死癌細胞并控制疾病進展。

雖然該團隊承認這種治療至少需要兩年時間才能到達患者手中，但 STab-T 細胞的良好效果和持久性表明，這種方法可能為難治性或復發性多發性骨髓瘤患者提供急需的治療選擇，而這種治療方案仍然存在。無法治愈的。

10 月 12 日，大學醫院免疫學系癌癥免疫治療科 (UNICA) 的研究負責人 Luis álvarez-Vallina 博士及其同事在題為“分泌抗 BCMA T 細胞接合器控制的工程 T 細胞”的論文中報告了他們的進展多發性骨髓瘤并促進體內免疫記憶。” 該團隊報告了他們的體外測試和體內臨床前研究，包括多發性骨髓瘤異種移植模型的測試，得出的結論是“這些有希望的臨床前結果鼓勵對復發/難治性多發性骨髓瘤進行 BCMA-STAb-T 細胞方法的臨床測試。” 這項工作是與 Josep Carreras 白血病研究所的研究人員合作進行的；巴塞羅那醫院診所；薩拉曼卡大學和馬德里康普頓斯大學。

多發性骨髓瘤是成人中第二常見的血液癌癥，僅次于淋巴瘤。CAR T細胞已被批準用于治療難治性多發性骨髓瘤，迄今為止在臨床上表現出較強的抗癌活性和相對良好的安全性。CAR T 細胞療法涉及在實驗室中修改個體的 T 細胞，使它們獲得識別和對抗腫瘤細胞的能力。“近年來，這些癌癥已開始采用 CAR-T 細胞免疫療法進行治療，”álvarez-Vallina 解釋道，“這意味著比以前的治療工具有了實質性的改進。”

然而，大多數患者在治療后最終仍然會復發或進展，部分原因是 CAR T 細胞隨著時間的推移而失去有效性并且無法持續存在。復發的多發性骨髓瘤患者的生存時間短至六個月。“……雖然現在患者的生存時間更長，但很大一部分患者會出現復發，并且需要復發治療，”阿爾瓦雷斯-瓦利納繼續說道。正如作者補充的那樣，“……盡管最近的治療策略顯著提高了生存率，但復發/難治性 (R/R) MM 仍然是一種無法治愈的癌癥。”

為了克服 CAR T 細胞療法的局限性，10 月 12 日大學免疫學系醫院癌癥免疫治療科 (UNICA) 的 álvarez-Vallina 和 Laura Díez-Alonso 博士及其同事構建了一種替代 T 細胞療法基于STAb-T細胞的設計。在這兩種情況下，經過實驗室修飾的細胞都能識別相同的抗原，即 B 細胞成熟抗原 (BCMA)，該抗原僅存在于腫瘤細胞中。

“B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向免疫療法，包括帶有嵌合抗原受體 (CAR) 的 T 細胞和全身注射的雙特異性 T 細胞接合劑 (TCE)，已顯示出顯著的臨床活性，并且多種產品已獲得市場批準，”作者寫道。

新開發的 STAb-T 細胞不表達 CAR，而是分泌針對 BCMA 和 CD3 的雙特異性 T 細胞接合抗體。通過這種方式，修飾的細胞被設計為僅針對和攻擊癌細胞。該團隊報告的研究發現，當給予多發性骨髓瘤細胞和多發性骨髓瘤小鼠模型時，工程化的 STab-T 細胞比傳統的 CAR T 細胞更有效地殺死癌細胞并控制疾病進展。結果還表明，STAb-T 細胞優于 CAR-T 細胞，因為它們在體內招募天然的、未經修飾的 T 細胞來對抗癌細胞，從而放大治療效果。“……過繼轉移的 STab-T 細胞的擴增和持續存在，

此外，STAb-T 細胞還能抵抗可溶性 BCMA 的抑制，使它們能夠在小鼠體內強勁擴增并持續長期抑制癌癥。“基于 STab-T 的免疫療法可能會受益于克服 T 細胞重定向方法耐藥性的策略，例如雙靶向療法，”Díez-Alonso 及其同事指出。

“最后，我們還證明 STAb-T 細胞會產生免疫記憶，”álvarez-Vallina 說。在動物模型中重現這種疾病并用 STAb-T 細胞對其進行治療后，研究小組從各個器官（主要是脾臟和骨髓）中獲取了細胞，并觀察到新的記憶 STAb-T 細胞的產生。

“這很重要，”álvarez-Vallina 解釋說，“因為 CAR-T 細胞在體內的持久性，即免疫記憶，與抗腫瘤效果的程度有關，因此與更好地控制疾病有關。我們已經證明，STAb-T 免疫療法中也會產生記憶細胞，這一事實可能表明我們可以長期控制接受治療的患者的疾病。”

作者注意到他們工作的局限性，總結道：“總之，抗 BCMA STAb-T 細胞可能代表目前基于 TCE 和 CAR-T 細胞的 R/R MM 患者治療的替代方案，因為它們具有某些優勢，例如因為 sBCMA 對 STAb-T 細胞的 BCMA 特異性激活以及 TCE 的持續分泌的影響降低。這使得 TME 中的內源性 T 細胞庫能夠快速有效地募集，并且記憶 STAb-T 細胞在體內的擴增和持久性能夠產生長期的 BCMA 特異性反應。”