全球銷售額Top20的小分子藥物及藥物設計思路

根據美國Arizona大學的Jon Njardarson課題組整理的小分子藥物銷售額數據（https://njardarson.lab.arizona.edu/content/top-pharmaceuticals-poster），筆者總結了2021年全球銷售額top 20的小分子藥物的分子結構、靶點/機制、分子設計思路及對應參考文獻。以下文字內容大多參考自FDA官方的藥物說明書、藥企官方公告以及公開的文獻資料。

銷售額top 10的小分子藥物匯總

藥物具體信息介紹

top 1 (167.32億美元): Eliquis (Apixaban)

基本信息：阿哌沙班（Apixaban）為凝血因子Xa （Factor Xa）抑制劑，由Pfizer和BMS共同開發，分別于2011和2012年在歐洲和美國上市，用于患者術后靜脈血栓栓塞癥（VTE）預防及房顫患者腦卒中預防。FXa是凝血級聯反應中的重要絲氨酸蛋白酶，處于凝血路徑的中心位置，一個FXa可將多個凝血酶原轉化為凝血酶。因此，抑制FXa可有效預防血栓形成。2021年的銷售額為167.32億美元，2020年則為141.17億美元。

分子設計思路：最開始是由高通量篩選得到hit，再基于SBDD優化分子的活性和PK得到。

top 2 (128.98億美元): Revlimid (Lenalidomide)

基本信息：來那度胺(Lenalidomide)是老藥新用的經典案例，前身是臭名昭著的“反應停“沙利度胺。上世紀90年代，科學家發現沙利度胺有抗癌療效，對其進行分子改造后得到來那度胺，后者于2005年獲批上市，用于治療多發性骨髓瘤（MM）、骨髓瘤增生異常綜合征（MDS）等疾病。后來，科學家發現來那度胺是通過分子膠水的機制誘導E3連接酶Cereblon (CRBN) 降解在淋巴細胞增殖和發育中起到重要調節作用的IKZF1和IKZF3蛋白。目前，來那度胺由于在protac和分子膠領域的廣泛應用而煥發新生。2021年的銷售額為128.98億美元，2020年則為121.06億美元。

分子設計思路：從“老藥“沙利度胺簡單優化而來。

top 3 (97.77億美元): Imbruvica (Ibrutinib)

基本信息：伊布替尼(Ibrutinib)于2013年在美國上市，是全球首個BTK抑制劑，用于治療套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）等血液腫瘤。伊布替尼最開始是用于自身免疫病的治療，后來該藥物幾經易手，從Celera到Pharmacyclics再到強生和Abbvie的入局，適應癥也轉為血液腫瘤。2021年的銷售額為97.77億美元，2020年則為94.42億美元。

分子設計思路：篩選到hit分子后，通過同源建模觀察到結合口袋附近有Cys481，從而根據SBDD設計出丙烯酰胺“彈頭”來與Cys481共價結合增強活性和選擇性。

top 4 (86.24億美元): Biktarvy (bictegravir, emtricitabine, tenofovir alafenamide)

基本信息：必妥維(Biktarvy)是由Gilead開發（2018年上市）的用于治療HIV的三合一復方新藥，分別含有bictegravir 50mg、emtricitabine 200 mg和tenofovir alafenamide 25 mg。其中，bictegravir（比克替拉韋，BIC）是HIV-1整合酶抑制劑，emtricitabine（恩曲他濱，FTC）和tenofovir alafenamide（替諾福韋艾拉酚胺，TAF）都是核苷類似物，作為逆轉錄酶抑制劑。2021年的銷售額為86.24億美元，2020年則為72.59億美元。

分子設計思路：恩曲他濱和替諾福韋艾拉酚胺（是替諾福韋的前藥，降低了腎毒性）分別于2003和2015年上市，二者都是核苷類似物。值得一提的是，恩曲他濱和替諾福韋艾拉酚胺都可用于治療慢性乙肝。比克替拉韋則是于2018年作為“三合一”新藥Biktarvy的成分首次上市。比克替拉韋的結構與多替拉韋（Dolutegravir，DTG，2013年上市，由GSK開發）類似，同為整合酶抑制劑，大概率是參考Dolutegravir優化而來。

top 5 (76.51億美元): Xarelto (Rivaroxaban)

基本信息：利伐沙班(Rivaroxaban)由Bayer研發，與阿哌沙班同為FXa抑制劑，也是該靶點首個上市的藥物（分別于2008和2011年在歐洲和美國上市）。2021年的銷售額為76.51億美元，2020年則為78.06億美元。

分子設計思路：首先通過高通量篩選得到hit，再根據藥化經驗（沒有SBDD）進行SAR得到利伐沙班。

top 6 (58.29億美元): Jardiance (Empagliflozin)

基本信息：恩格列凈(Empagliflozin)是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑，于2014年8月獲FDA批準上市，用于控制2型糖尿病（T2D）成人患者的血糖和降低T2D患者的心血管風險。SGLT2主要在腎臟表達，負責從腎小管腔重新吸收過濾后的葡萄糖和鈉，當SGLT2被抑制后，腎臟對葡萄糖和鈉的重吸收都會減少，降低體內血糖濃度。2021年的銷售額為58.29億美元，2020年則為41.08億美元。

分子設計思路：天然產物根皮苷（常見于蘋果根皮中）是SGLT1（主要在腸道表達）和SGLT2的抑制劑，目前上市的多個SGLT2選擇性抑制劑都是在根皮苷結構的基礎上進行優化改造，恩格列凈也不例外。

top 7 (56.97億美元): Trikafta (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor)

基本信息：Trikafta由Vertex研發，于2019年10月獲FDA批準上市，用于治療6歲及以上囊性纖維化跨膜電導調節蛋白（CFTR）的基因至少有一個F508del突變或其它有效突變的囊性纖維化（cystic fibrosis, CF）患者。囊性纖維化是一種遺傳性疾病，由CFTR的基因突變引起。CFTR基因突變導致CFTR蛋白功能失調，當CFTR蛋白不能正常工作時，它就不能幫助氯離子移動到細胞表面。沒有氯離子將水吸引到細胞表面，各種器官的黏液就變得又厚又粘。在肺部的粘液會堵塞呼吸道，且容易滋生細菌導致感染、炎癥、呼吸衰竭和其他并發癥。在美國有3萬多名囊性纖維化患者（全世界約有7萬名患者）。2021年的銷售額為56.97億美元，2020年則為38.64億美元。

分子設計思路：Trikafta是由elexacaftor, tezacaftor和ivacaftor三個藥組成的復方新藥，有效成分主要扮演兩個角色：1）Correctors，幫助CFTR蛋白形成正確的三維形狀，使其能移動到細胞表面并停留較長時間（elexacaftor 和tezacaftor屬于correctors）；2）Potentiators，將CFTR通道的開關打開，這樣氯離子就可以流過細胞膜（ivacaftor 就屬于potentiators）。這3 種藥物聯合使用增加了到達細胞膜的CFTR蛋白的數量并增強CFTR蛋白運輸氯離子的能力。

top 8 (56.36億美元): Xtandi (Enzalutamide)

基本信息：恩雜魯胺(Enzalutamide)是非甾體雄激素受體（androgen receptor，AR）抑制劑，于2012年上市，用于治療去勢性前列腺癌和轉移性激素敏感性前列腺癌。恩雜魯胺最早由Medivation和日本藥企Astellas共同開發，后來輝瑞于2016年以140億美元收購Medivation。2021年的銷售額為56.36億美元，2020年則為51億美元。

分子設計思路：恩雜魯胺是典型的商業化很成功的me-better，以RU59063分子（未上市）結構為基礎，通過藥化經驗優化而來。詳情可參考郭宗儒老師的《三個抗前列腺癌藥物的研制》文章。

top 9 (55.65億美元): Veklury (Remdesivir)

基本信息：瑞德西韋(Remdesivir)是由Gilead研發的廣譜抗病毒藥物，靶標為RNA病毒復制依賴的RNA聚合酶（RdRp），是FDA首個批準上市（2020年）的新冠藥物，用于治療12歲以上、體重至少40公斤的需要住院的新冠患者。2021年的銷售額為55.65億美元，2020年則為28.11億美元。

分子設計思路：瑞德西韋是在核苷類似物分子庫中通過高通量篩選得到的，通過ProTide（prodrug + nucleotide）前藥技術將極性大的磷酸基團轉為極性小、能通過細胞膜的磷酯或磷酰胺基團。

top 10 (54.37億美元): Ibrance (Palbociclib)

基本信息：帕博西尼(Palbociclib)于2015年在美上市，由Pfizer研發，為全球首個細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑，適應癥為：1）與芳香化酶抑制劑（如來曲唑）聯用一線治療ER+/HER2-型的晚期乳腺癌；2）與氟維司群聯用治療既往內分泌治療后疾病進展的ER+/HER2-型晚期乳腺癌。2021年的銷售額為54.37億美元，2020年則為53.92億美元。

分子設計思路：先篩選到了對CDK4/6有選擇性的核心骨架，再通過藥化經驗優化得到帕博西尼。

銷售額top 11-20的小分子藥物匯總

藥物具體信息介紹

top 11 (50.15億美元): Tagrisso (Osimertinib)

基本信息：奧希替尼(Osimertinib)是由阿斯利康研發的第三代EGFR抑制劑，僅用時2年半就于2015年11月被FDA批準上市，2017年3月在中國獲批，創下了進口抗癌新藥進入國內的最快記錄。奧希替尼用于EGFR陽性NSCLC患者一線治療。2021年的銷售額為50.15億美元，2020年則為43.28億美元。

分子設計思路：奧希替尼的設計過程是較為經典的共價抑制劑設計流程：1、借鑒WZ-4002的結構，高通量篩選得到核心分子骨架；2、基于結構確認共價頭的位置和結合模式；3、通過構效關系提高分子的成藥性，包括分子的活性、選擇性、PK、毒理學和代謝等。

top 12 (40.22億美元): Invega (Paliperidone Palmitate)

基本信息：棕櫚酸帕利哌酮（Paliperidone Palmitate）是由強生研發的用于治療成人精神分裂癥和分裂情感性障礙的藥物，該藥物是一個前藥，體內主要活性成分為帕利哌酮。帕利哌酮的作用機制尚不很清楚，但一般認為它是多巴胺2型(D2)和5-羥色胺2型(5HT2A)受體的拮抗劑。棕櫚酸帕利哌酮總共有三款注射劑上市：1）Invega Sustenna，于2009年在美獲批上市，每個月肌肉注射一次；2）Invega Trinza，于2015年在美獲批上市，每3個月給藥一次；3）Invega Hafyera，于2021年在美獲批上市，僅需每6個月給藥一次。2021年的銷售額為40.22億美元，2020年則為36.53億美元。

分子設計思路：帕利哌酮是“老藥“利培酮的體內主要代謝產物，為了達到長效給藥，研發人員通過前藥和OROS（osmotic-controlled release oral delivery system，滲透控釋口服給藥系統）控釋技術開發了棕櫚酸帕利哌酮。更多關于Invega的藥物研發內容，可以參考這篇文章“【藥物制劑】制藥人獨享的魅力，從利培酮到帕利哌酮的研發故事”

top 13 (35.48億美元): Entresto (Sacubitril, Valsartan)

基本信息：Entresto是由諾華研發的于2015年上市的一款聯合用藥，成分為沙庫巴曲 (Sacubitril）和纈沙坦（ Valsartan），用于減少患者因心力衰竭和高血壓死亡和住院的風險。沙庫巴曲在體內會經酯酶水解為活性代謝物 LBQ657，后者是腦啡肽酶（neprilysin，NEP，含Zn的金屬蛋白酶）抑制劑，可以提高患者體內利鈉肽和cGMP的水平從而舒張血管、排鈉和利尿。纈沙坦則是血管緊張素II 1型受體 (angiotensin II 1 receptor，AT1受體)的拮抗劑，早于1996年就在美國上市，用于治療高血壓和心衰 。2021年的銷售額為35.48億美元，2020年則為24.97億美元。

分子設計思路：沙庫巴曲和纈沙坦都是上個世紀就發現的分子實體，二者都參考了靶標的天然多肽配體的結構。其中，纈沙坦屬于me-better，是參考氯沙坦結構優化而來。值得注意的是，Entresto是沙庫巴曲和纈沙坦的共晶復合物而非簡單的混合物。關于Entresto的更多藥物研發信息可以參考郭宗儒老師的文章《腦啡肽酶neprilysin抑制劑沙庫必曲的研制》。

top 14 (33.37億美元): Lynparza (Olaparib)

基本信息：奧拉帕利(Olaparib)是多聚ADP核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）的抑制劑，于2014年在歐洲和美國上市（最初由KuDOS Pharma研發，后來于2005年被阿斯利康收購），主要用于治療有BRCA基因突變或同源重組修復基因突變（HRR）/缺乏的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌患者。好萊塢明星安吉麗娜朱莉正是由于檢測到BRCA突變及相關的家族癌癥病史，決定預防性地切除乳房和卵巢。

PARP和BRCA是主要的DNA修復蛋白，當同時抑制這兩個蛋白時會導致細胞死亡，而單獨抑制其中一個則不會，這個現象被稱為“合成致死”（synthetic lethality）。2021年的銷售額為33.37億美元，2020年則為25.01億美元。

分子設計思路：首先由高通量篩選得到核心骨架，隨后通過對接得到binding mode（同時參考PARP-1與NAD+的相互作用），基于SBDD優化分子。關于PARP抑制劑的更多藥物研發信息可以參考這篇文章《新藥研發有多難？看PARP抑制劑四十年開發沉浮史》。

top 15 (33.32億美元): Pomalyst (Pomalidomide)

基本信息：泊馬度胺于2013年在美上市（由Celgene研發，目前已被BMS收購），與來那度胺同為“反應停“沙利度胺的類似物，用于治療多發性骨髓瘤（MM）。2021年的銷售額為33.32億美元，2020年則為30.7億美元。

分子設計思路：從“老藥“沙利度胺簡單優化而來。

top 16 (33.24億美元): Januvia (Sitagliptin)

基本信息：西格列汀是全球第一個（2006年）上市的口服DPP-4（二肽基肽酶-4，Dipeptidyl peptidase-4，一種絲氨酸蛋白酶）抑制劑，由默沙東公司研發，用于改善II型糖尿病（T2D）成人患者的血糖控制。體內的腸促胰素（包括GLP-1和GIP）可以促進胰島素的分泌、同時抑制胰高血糖素的分泌，是天然的“降糖藥”，但體內的DPP-4會將腸促胰素迅速分解失活。DPP-4抑制劑可以有效抑制DPP-4的活性，使得腸促胰素發揮降糖功效。T2D是最常見的糖尿病類型，約占所有糖尿病病例的90%，主要表現為胰島素抵抗，治療方式以飲食控制結合口服降糖藥為主。2021年的銷售額為33.24億美元，2020年則為33.06億美元。

分子設計思路：借鑒前人發表的分子結構，同時通過高通量篩選+ SAR + SBDD優化分子活性得到lead，最后優化PK（代謝清除率和口服利用度）得到西格列汀。

top 17 (32.74億美元): Farxiga (Dapagliflozin)

基本信息：達格列凈（Dapagliflozin）是由阿斯利康研發的于2012年在歐洲上市的口服降糖藥，用于控制2型糖尿病（T2D）成人患者的血糖和降低T2D患者的心血管風險。此外，達格列凈還可用于降低成人因心力衰竭死亡和住院的風險；2021年4月30號（美國時間），達格列凈獲批用于慢性腎病。值得一提的是，達格列凈與恩格列凈（排名top 6）同是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑，且前者是FIC，目前已經有多個SGLT2抑制劑上市。SGLT2主要在腎臟表達，負責從腎小管腔重新吸收過濾后的葡萄糖和鈉，當SGLT2被抑制后，腎臟對葡萄糖和鈉的重吸收都會減少。2021年的銷售額為32.74億美元。

分子設計思路：天然產物根皮苷（常見于蘋果根皮中）是SGLT1（主要在腸道表達）和SGLT2的抑制劑，目前上市的多個SGLT2選擇性抑制劑都是在根皮苷結構的基礎上進行優化改造。

top 18 (28.79億美元): Genvoya (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide)

基本信息：Genvoya是由Gilead研發的，于2015年上市的用于治療HIV的四合一復方新藥。其中，Elvitegravir是HIV整合酶抑制劑，阻止HIV DNA整合到宿主基因組；Cobicistat是CYP3A選擇性抑制劑，本身沒有抗HIV活性，在復方中作為藥代動力學增強劑，常與Elvitegravir聯用；Emtricitabine（恩曲他濱，FTC）和Tenofovir alafenamide（替諾福韋艾拉酚胺，TAF）都是核苷類似物，作為逆轉錄酶抑制劑。2021年的銷售額為28.79億美元，2020年則為33.38億美元。

分子設計思路：恩曲他濱早于2003年就上市，替諾福韋艾拉酚胺（作為替諾福韋的前藥，用到了ProTide前藥技術，降低了腎毒性）則是于2015年首次上市，二者都是核苷類似物。Elvitegravir于2012年作為四合一復方新藥Stribild的一部分首次上市，事實上Genvoya和Stribild的成分區別僅在Tenofovir disoproxil和Tenofovir alafenamide。

輝瑞的新冠分子也通過與CYP3A4抑制劑（利托那韋）共同給藥來提高臨床中PF-07321332治療濃度。

top 19 (27.87億美元): Gilenya (Fingolimod)

基本信息：芬戈莫德（Fingolimod）是神經鞘氨醇1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate，S1P，屬于GPCR）受體調節劑，于 2010年上市（由諾華研發），用于治療10歲及以上的多發性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）。MS是一種自身免疫疾病，免疫系統會攻擊保護神經的髓鞘層，主要癥狀包括：行走困難、視神經病變、肌肉僵硬和痙攣等，甚至會失去大部分的運動能力。目前MS的發病原因尚不明確，也沒有治愈多發性硬化癥的方法，現有的藥物可以幫助緩解病情和降低復發率。其中，美國的MS患者約有100萬，中國約有3-5萬患者。

一般認為是芬戈莫德的活性磷酸化代謝物阻斷了淋巴細胞從淋巴結排出的能力，從而減少了淋巴細胞向中樞神經系統的遷移，減少淋巴細胞攻擊神經髓鞘層的次數。2021年的銷售額為27.87億美元，2020年則為30.03億美元。

分子設計思路：90年代初期，日本科學家發現天然產物Myriocin（也稱ISP-I，來源于真菌）具有免疫抑制的功效，但水溶性很差。有意思的是，Myriocin是人體內S1P的類似物。隨后，日本科學家根據簡單的SAR減小分子的毒性、提高水溶性，同時保留較強的免疫抑制活性，得到了芬戈莫德分子。后來，該分子轉讓給諾華公司并用于治療MS。

top 20 (27.43億美元): Ofev (Nintedanib)

基本信息：尼達尼布(Nintedanib)是2014年上市的用于治療特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）和減緩系統性硬化相關性間質性肺病患者（SSc-ILD）肺功能下降速度的藥物。尼達尼布是由勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim，BI）研發的多種酪氨酸激酶的抑制劑，競爭性的結合ATP口袋。這些激酶包括：血小板衍生生長因子受體(PDGFR) α和β，成纖維細胞生長因子受體(FGFR) 1-3，血管內皮生長因子受體(VEGFR) 1-3，集落刺激因子1受體(CSF1R)， Fms-like酪氨酸激酶-3 (FLT-3)，除了FLT-3外都參與了間質性肺疾病（ILD）的發病機制。

IPF是一種罕見的原因不明的肺損傷和呼吸困難疾病，最常見的癥狀是氣短、持續的干咳。IPF的全球患病率約為1-2?，美國約有20萬患者，患者年齡通常在50歲以上。目前還不清楚IPF的發病機制（但認為可能與PDGFR、FGFR等生長因子相關），也沒有治愈IPF的藥物，現有藥物只能緩解癥狀，目前上市的IPF治療藥物只有尼達尼布和吡非尼酮（Pirfenex），后者的MoA尚不清楚。值得一提的是，2021年2月，Insilico Medicine宣布利用AI僅用時不到18個月就發現了新機制的特發性肺纖維化藥物。2021年的銷售額為27.43億美元，2020年則為24.48億美元。

分子設計思路：首先是高通量篩選到了核心骨架hit（針對VEGFR-2），隨后基于SBDD優化分子得到Nintedanib。BI最初設想是設計抗血管生成的抗癌藥物，隨后發現血管生長因子與肺纖維化存在相關性，于是也對IPF進行探索。