全球首個NASH藥物將于下半年申請上市！

　　Intercept Pharma是一家專注于開發和商業化新型療法治療進展性、非病毒性肝病的生物制藥公司。近日，該公司公布了obeticholic acid（奧貝膽酸，OCA）治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的關鍵性III期臨床研究REGENERATE的積極數據。

　　該研究在NASH導致的第2階段或3階段肝纖維化患者中開展，評估了兩種劑量OCA（10mg和25mg，每日一次）相對于安慰劑的療效和安全性。主要療效分析中，在預先計劃的18個月中期分析時，與安慰劑相比，每日一次25mg劑量0CA達到了纖維化改善（≥1個階段）并且NASH沒有惡化的主要終點（p=0.0002）。但是與安慰劑組相比，25mg劑量OCA治療組有更高比例的患者達到NASH消除且肝臟纖維化沒有惡化的主要終點，但數據沒有達到統計學意義。

　　根據該公司之前與美國FDA達成的一致意見，為了達到主要目標，該研究必須達到兩個主要終點中的一個。根據這些結果，Intercept公司已計劃在2019年下半年在美國和歐洲提交OCA上市申請文件。截至目前，OCA仍然是唯一一種獲FDA授予治療伴纖維化NASH突破性藥物資格（BTD）的實驗性藥物。來自REGENERATE研究的結果將在歐洲肝臟研究協會（EASL）2019年國際肝臟大會上公布。

　　Intercept公司總裁兼首席執行官Mark Pruzanski表示，“NASH是一種毀滅性疾病，在未來幾年有望成為肝移植的主要原因。REGENERATE研究是在NASH引起的肝纖維化患者中開展并取得成功的首個大規模關鍵性III期研究。今天報告的積極頂線數據支持了我們的信念，即OCA將成為獲批治療因NASH而導肝纖維化患者的首個藥物。我們對參與這項研究的患者和研究人員深表感謝。”

　　行業觀點：毒性問題不容忽視

　　NASH是非酒精性脂肪肝的一種極端發展形式，定義為伴隨有炎癥及肝細胞損傷的脂肪變性現象的出現。該疾病可導致晚期肝臟纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝臟腫瘤的產生。截至目前，還沒有獲批治療NASH的藥物。在NASH領域，REGENERATE研究是2019年最熱門的臨床研究之一。

　　盡管該研究在技術上是成功的，但行業分析師認為，研究中反映出的OCA毒性問題同樣不容忽視。研究數據發布后，Intercept股價在盤前交易中一度上漲27%，但開盤后僅上漲14%，這在一定程度上反映了投資者對OCA缺乏商業可行性的擔憂。事實上，OCA的安全性一直困擾著Intercept公司。在之前開展的臨床研究FLINT中，25mg劑量OCA被發現增加了瘙癢癥和LDL-C，也正因如此，在REGENERATE研究中除了25mg劑量OCA之外，還增加了10mg劑量OCA治療組。

　　此次公布的REGENERATE研究數據顯示，25mg劑量OCA治療組中，有51%患者報告了瘙癢癥，并導致9%患者退出研究。其他令人擔憂信號還包括肝膽事件和LDL-C的可逆增加。

　　目前，OCA（品牌名：Ocaliva）已獲批治療原發性膽管炎（PBC），這是一個治療人群相對較小的適應癥，并且藥物標簽中攜帶一則黑框警告。

　　Intercept之前表示，將在治療NASH方面推行一種劑量滴定策略。如果獲批，將采取類似于其在PBC患者研究中的方法，患者接受起始劑量5mg，并增加到10mg。然而，PBC的最高劑量仍然低于NASH的有效劑量。不過，Intercept公司似乎有信心控制瘙癢副作用。該公司首席執行官Mark Pruzanski今天在一次電話會議上表示，“OCA的瘙癢副作用是劑量依賴性的，我們在PBC中有明確的證據表明滴定法有助于改善瘙癢。我們相信已經為25mg劑量OCA的申請找到了正確的方法。”