全球首例T細胞療法治療乙肝相關肝癌獲臨床試驗突破

近日，記者從北京協和醫院獲悉，該院肝臟外科副主任（主持工作）杜順達教授團隊為一名乙肝相關肝癌的晚期患者進行了特異性T細胞免疫治療并長期隨訪觀察。據悉，這是全球首例乙肝特異性T細胞療法在晚期肝癌患者中的臨床應用。研究顯示，患者對該治療的耐受性良好，腫瘤靶病灶達到了部分緩解。相關研究成果發表于《臨床和分子肝病學》，并被選為當期封面論文。

論文封面

據了解，由乙型肝炎病毒（HBV）感染誘發的肝細胞癌占中國肝癌總數的85%以上。乙肝病毒感染人體后，病毒DNA會整合進宿主基因組，可導致宿主細胞基因組不穩定表達病毒相關致癌基因，誘發炎癥、氧化應激等反應，引起肝細胞異常再生等情況，最終導致肝細胞癌。

目前，臨床上大部分肝癌患者被發現時已是中晚期，只有20%~30%的患者能接受根治性手術，術后五年復發率高達50%~70%。中晚期和復發的肝癌患者往往很難手術，需要放化療、介入、靶向、免疫等綜合性治療，但療效往往不盡如人意。

此項研究使用的乙肝表面抗原特異性T細胞受體（TCR）T細胞療法（研發代號：SCG101）是指從患者體內分離出T細胞，經過一定的技術處理后擴增出大量能特異性識別乙肝表面抗原、抗腫瘤活性增強的T細胞，再回輸到患者體內。

研究人員表示，乙肝相關肝癌中有超過85%的癌細胞存在乙肝病毒DNA整合，會持續表達乙肝表面抗原（HBsAg），可以被SCG101識別。SCG101可以定向殺傷乙肝相關肝癌細胞，達到治療腫瘤的目的；同時還可以殺傷被乙肝病毒感染的肝細胞，最大程度減少乙肝相關肝癌的復發。

此前，SCG101在實驗室表現出顯著的抗腫瘤和抗病毒活性，先后獲得了美國食品藥品監督管理局、國家藥品監督管理局、新加坡衛生科學管理局等批準，用于乙肝相關肝癌的臨床試驗。

在充分知情同意及醫院倫理委員會審核通過后，北京協和醫院肝臟外科研究團隊為一名罹患乙肝相關肝癌、無法手術的晚期患者輸注了單劑SCG101并持續隨訪6.9個月，這期間患者沒有接受其他抗腫瘤治療。

研究發現，患者對治療的耐受性良好，雖短暫出現過肝功能受損等不良事件，但損傷均可逆轉。在輸注后第28天，研究者觀察到，患者體內的腫瘤靶病灶相比基線縮小66%，已達到世界衛生組織“改良實體腫瘤療效評價標準”（mRECIST）定義的“腫瘤部分緩解”標準。在輸注后第4個月，腫瘤靶病灶相比基線進一步縮小74.5%，另一處病灶則完全消失。隨訪結束時，腫瘤超過6.9個月沒有進展，呈現持續緩解狀態。

并且，從輸注后第3天起，患者的乙肝病毒血清學標志物——HBsAg開始下降。輸注前，患者的HBsAg為557.96IU/mL，輸注后第7天降至1.3IU/mL，第28天繼續降至0.08IU/mL，在隨訪期間均保持在低于1IU/ml的水平（HBsAg陰性）。輸注后第3個月，患者接受肝活檢。取樣標本中未檢測到HBsAg表達，提示患者體內的乙肝表面抗原陽性肝細胞已經百分百清除。在輸注后7天，患者體內出現了干細胞樣記憶性T細胞高比例擴增，并長期續存，在隨訪結束時仍可檢測到。這提示，機體已形成特異性記憶T細胞亞群，將持續維持SCG101療法的抗腫瘤和抗病毒效應。

杜順達表示，SCG101療法在單次給藥后能夠消除乙肝病毒陽性肝細胞并實現持續的腫瘤控制，給中晚期或復發的乙肝肝癌患者提供了新的療法和希望。不過，該療法的有效性和安全性仍須進行更深入、更大規模的臨床研究。

相關論文信息： https://doi.org/10.3350/cmh.2024.0058