本病征病因和發病機制迄今不詳，但已肯定與病毒感染和服用阿司匹林密切相關。一般認為與下列因素有關，但均非惟一的原因。
1.感染 病前常見病毒感染，表現為呼吸道或消化道癥狀。致病原可能是流感病毒、水痘、副流感、腸道病毒、E-B病毒等。但至今尚沒有證據認為本病是由于病毒的直接感染所致。
2.藥物 有較多的證據(如流行病學)認為，病兒在病毒感染時服用水楊酸鹽(阿司匹林)者，以后發生本病的可能性大。現已證實它對線粒體有多方面的抑制作用。近年來在英、美等國家減少或停止應用水楊酸以后，本病的發生率已有所下降。此外，抗癲癇藥物丙戊酸也可引起與瑞氏綜合征相同的癥狀。
最近有報道Reye綜合征通常在患流感或水痘之后發生，倘若服用阿司匹林則發病率明顯增加，兩者有顯著的相關性。美國亞特蘭大流行控制中心已將與在水痘和流感時口服阿司匹林后引起的與Reye綜合征同樣的表現稱之為“阿司匹林綜合征”。美國阿司匹林制藥公司和阿司匹林基本會于1985年起已在阿司匹林藥瓶上貼上了關于患流感或水痘兒童服用前需經醫師同意的警告標簽，并刪去流感作為阿司匹林適應證的字樣。
3.毒素 黃曲霉素、有機磷與有機氧等殺蟲劑、污垢劑等污染食物或與其接觸后，可出現與本病相同癥狀。
4.遺傳代謝病 一部分患兒有家族史。有些先天性代謝異常可引起瑞氏綜合征的表現，有時稱為瑞氏樣綜合征(Reye-like syndrome)，例如全身性肉堿缺乏癥，肝臟酶的功能損害與尿毒循環中的鳥氨酸轉氨甲酰酶(OTC)及氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺乏引起的高氨血癥等。隨著遺傳學技術的進步，將有更多的瑞氏綜合征得出遺傳代謝病的特異性診斷。
上述各種原因還要通過身體內在的易感性方可發病。Lassick等認為，本病征是由腫瘤壞死因子(TNF)的過度釋放所引起。現知TNF系由因病毒感染、內毒素及吞噬細胞增多所激活的巨噬細胞所釋放，采用非激素性抗炎癥藥物可使巨噬細胞釋放出過高濃度的TNF。動脈實驗提示幼年動物對TNF顯得更為敏感，由此引起一種假說，即一些經阿司匹林治療的特定年幼病兒中可使TNF釋放增加從而導致Reye綜合征的發生。