關于索拉非尼的毒理研究介紹

　　通過小鼠、大鼠、犬和兔評價了索拉非尼的臨床前安全性。

　　重復劑量毒性試驗顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。

　　1、幼年和發育期犬多次給藥后可觀察到對骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達600mg/m2體表面積時（相當于臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時的1.2倍）股骨骺板不規則增厚，此生長板附近骨髓細胞減少（200mg/m2/天）和牙質成分的改變（600mg/m2/天）。在成年犬未發現類似情況。

　　2、索拉非尼的致突變性：以哺乳動物細胞（中國倉鼠卵巢）進行了體外染色體畸變試驗，索拉非尼在代謝激活時具遺傳毒性。生產過程中某一中間體的體外細胞遺傳學試驗（Ames試驗）結果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗和小鼠體內微核試驗表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量為0.34%）。

　　3、索拉非尼的致癌性：未進行索拉非尼致癌性試驗。

　　4、索拉非尼的生殖毒性：未進行特異性動物生育力試驗。重復用藥毒性試驗觀察到動物的生殖器官改變，因此可預見藥物對雄性和雌性生育力的損害。典型的改變包括大鼠睪丸、附睪、前列腺和精囊的退化和阻滯。當索拉非尼的日劑量達到150mg/m2體表面積（相當于臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時的0.3倍）時，這些效應比較明顯。當劑量達到30mg/m2/日時，在雌性大鼠的卵巢中可觀察到黃體中心性壞死和卵泡發育停滯。對試驗犬，當劑量達到600mg/m2/日時，出現生精管退化；當劑量達到1200 mg/m2/日時，出現精液減少。大鼠、兔應用索拉非尼出現胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產幾率增加，外表和內臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6 mg/m2/天、36 mg/m2/天時觀察到對胎兒的不良后果。