纖維肌痛綜合征的癥狀如疲乏、疼痛是臨床上常見的癥狀。它需要下列幾種疾病相鑒別。
1.精神性風濕痛：纖維肌痛綜合片易與精神性風濕病相混淆，但兩者有顯著不同。精神性風濕有帶感情色彩的癥狀。如把疼痛描述成刀割炎燒樣劇痛，或描述為麻木、發緊、針扎樣或壓迫性疼痛。這些癥狀常定位模糊。變化多端，無解剖基礎，且不受天氣或活動的影響，患者常有精神或情感紊亂，如精神神經病、抑郁、精神分裂癥或其他精神病。區別兩者是重要的，因前者更難處理，常需精神病專家治療。
2.慢性疲勞綜合征：慢性疲勞綜合征包括慢性活動性EB病毒感染和特發性慢性疲勞綜合征。表現為疲勞、乏力，但缺少基礎病因。檢查患者有無低熱、咽炎、頸或腋下淋巴結腫大，測定抗EB病毒包膜抗原抗體IgM，有助于鑒別二者。
3.風濕性多肌痛：風濕性多肌痛表現為廣泛性頸、肩胛帶、背及骨盆帶疼痛。但根據血沉快、多見于60歲以上老人、滑膜活檢示炎性改變、對激素敏感等特點，可與纖維肌痛綜合征相鑒別。
4.類風濕關節炎：RA和纖維肌痛綜合征病人均有全身廣泛性疼痛、發僵及關節腫脹的感覺。但纖維肌前綜合征的關節無腫脹的客觀證據，它的晨僵時間比RA短，實驗室檢查包括類風濕因子、血沉、關節X線片等也都政治。纖維肌痛綜合征疼痛分布范圍較廣泛，較少局限于關節，多位于下背、大腿、腹部、頭部和髖部，而RA的疼痛多分布于腕、手指和足趾等部位。
5.肌筋膜痛綜合征：肌筋膜痛綜合征亦稱局限性纖維炎，也有學問壓痛點，易與纖維肌前點征相混淆。但兩者在診斷、治療和預后上都有不同之處。
肌筋膜痛綜合征的壓痛點通常叫激發點，按壓這一點，疼痛會放射到其他部位。雖然病人感到疼痛，但他們可能不知道激發點任何處。
肌筋膜綜合征通常只有一個或聚集在局部的幾個激發點。激發點起源于肌肉，受累肌肉活動受限，被動牽拉或主動收縮肌肉均可引起疼痛。它與纖維炎不同，沒有廣泛的疼痛、僵硬感或疲乏等癥狀。但是如果持續性的疼痛引起Ⅳ期睡眠障礙，肌筋膜綜合征就可能演變為纖維肌痛綜合征。肌筋膜綜合征通常由外傷或過勞所致。一般預后較好。