再帕爾·阿不力孜最新成果：建立質譜成像可視化新方法

　　中國醫學科學院&北京協和醫學院藥物研究所“天然藥物活性物質與功能”國家重點實驗室再帕爾?阿不力孜研究員團隊，在《藥學學報》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）發表了題為“時空分辨代謝組學與同位素示蹤方法揭示中樞神經系統藥物靶標”的研究論文。

　　由于大腦結構與功能的復雜性，中樞神經系統（CNS）藥物的作用機制研究及其靶標的發現與解析是具有挑戰性的科學問題。圍繞天然來源藥物多靶標解析及其CNS藥物的作用機制研究，該研究團隊采用自主研制的敞開式空氣動力輔助離子化質譜成像（AFADESI-MSI）技術，提出將空間分辨代謝組學與同位素示蹤分析方法進行整合的研究策略，采用建立的質譜成像可視化分析方法開展了鎮靜催眠候選新藥YZG-331的藥物作用機制與多靶標解析研究。

　　研究基于高靈敏、高覆蓋的AFADESI-MSI分析方法，系統考察了YZG-331干預下內源性代謝物在大鼠腦微區中的時空動態分布特征，結合原位代謝組學數據處理方法，發現與YZG-331藥物作用相關的功能代謝物，并由此定位至兩條代謝通路。其中，“谷氨酰胺-谷氨酸-GABA”代謝通路分析與同位素葡萄糖示蹤分析二者結果同時顯示，GABA/谷氨酸比值在下丘腦區明顯升高，則表明給予YZG-331后下丘腦中谷氨酸脫羧酶（GAD）活性可能增強。而“組氨酸-組胺-1-甲基組胺”代謝通路分析與同位素組胺示蹤分析二者結果共同表明，給藥后松果體區大量增加的組胺主要來源于外周組胺的升高及其對松果體的滲透。此外，給藥后1-甲基組胺在丘腦和下丘腦區顯著增加。結合體外方法和模型的驗證，發現YZG-331可激動GAD酶活性增加GABA含量，并通過激動有機陽離子轉運體3（OCT3）和氨基酸轉運體1（LAT1）在外周釋放組胺，同時可能通過激動OCT3轉運體以及利用大鼠腦內HNMT酶自身的高活性，加速組胺代謝為1-甲基組胺。

　　研究手段與策略有助于闡釋CNS候選新藥的藥效作用機制和發現潛在的多靶標，為CNS藥物研發及有效性、安全性評價等提供新的視角和可視化分析手段。

　　博士生金波和逄雪超博士為共同第一作者；賀玖明研究員和再帕爾?阿不力孜教授為該論文的共同通訊作者。研究工作得到了國家自然科學基金、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程等項目的資助。

　　Spatiotemporally resolved metabolomics and isotope tracing reveal CNS drug targets

　　Bo Jin, Xuechao Pang, Qingce Zang, Man Ga, Jing Xu, Zhigang Luo, Ruiping Zhang, Jiangong Shi, Jiuming He*, Zeper Abliz*

　　Acta Pharm Sin B 2022. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.11.011

　　作者簡介

　　再帕爾·阿不力孜，博士生導師，二級教授，《藥學學報》英文刊編委。中國醫學科學院藥物研究所研究員、北京協和醫學院特聘教授，“天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室”副主任、藥物分析學系主任、藥物分析研究室主任。中央民族大學藥學院教授、“質譜成像與代謝組學”國家民委重點實驗室主任。新世紀百千萬人才工程國家級人選，享受國務院特殊津貼專家，國家民委領軍人才。國務院學位委員會第七屆藥學學科評議組成員，教育部第七屆科學技術委員會委員和第八屆科技委藥學與中醫藥學部委員，中國分析測試協會副理事長，中國化學會質譜分析專業委員會副主任委員等。先后擔任“863”計劃項目首席專家、國家重點研發計劃項目負責人。長期從事質譜分析新方法與技術及其應用研究，在PNAS、Adv Sci、Anal Chem、Acta Pharm Sin B等學術期刊上發表論文120余篇；這些年在代謝組學、質譜成像新技術、空間分辨代謝組學與應用等方面取得一批創新成果。

　　賀玖明，博士生導師，藥物分析專業；中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所研究員，主要研究方向：質譜成像空間分辨代謝組學新技術新方法及其生物醫藥應用研究。開發出空氣動力輔助離子化及質譜成像新技術和空間分辨代謝組學新方法，建立了以空間分辨代謝組學技術為特色的新藥代謝研究平臺。國家藥品監督管理局創新藥物安全與評價重點實驗室學委委員；擔任《藥學學報》、Acta Pharm Sin B、J Pharm Anal青年編委，Molecules、TMR Modern Herbal Medicine和《藥學研究》編委；中國醫藥生物技術協會藥物分析技術分會常務委員，中國質譜學會常務委員。