新型冠狀病毒感染自爆發以來，已成為目前較為嚴重的流行病之一。血清蛋白質/代謝物是監測新冠-宿主間炎癥反應及免疫應答的靈敏靶標，但其在奧密克戎毒株輕癥感染人群中，尤其是在接種疫苗的患者體內特征性變化仍不明確。
由復旦中山檢驗科郭瑋、王蓓麗教授團隊牽頭，與復旦大學人類表型組研究院丁琛教授，上海市老年醫學中心方浩教授及杭州凱萊譜精準醫療代謝組研究團隊合作，對80例奧密克戎毒株感染的患者、80例健康對照及80例流感患者對照的血清樣本蛋白組學和代謝組學進行全景式分析，揭示了各組人群體內獨特的分子變化與調控。
2023年11月16日，最新研究成果《Integrative proteomics and metabolomics study reveal enhanced immune responses by COVID‐19 vaccine booster shot against Omicron SARS‐CoV‐2 infection》發表在Journal of Medical Virology（影響因子12.7，JCR Q1區，Doi: 10.1002/jmv.29219）。
圖1. 本研究的實驗設計及流程
主要研究結果
240例樣本蛋白質組學（DIA）分析結果顯示，奧密克戎毒株感染組相較于健康對照組血清中中性粒細胞胞外陷阱形成和系統性紅斑狼瘡通路顯著活化。免疫相關通路中的蛋白，包括T細胞受體信號、B細胞受體信號和血小板活化信號通路在新冠患者血清中顯著抑制。
重要的是，炎癥反應相關蛋白水平，如CRP、SAA1和SAA2，在新冠患者及流感患者間無顯著差異，但均相較健康人顯著升高。非靶向液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）代謝組學分析結果顯示，膽汁酸代謝酶和膽汁酸代謝物都發生了顯著變化（P < 0.01）。
與對照組相比，丁酸鹽代謝是奧密克戎毒株感染組和流感組中被激活的代謝通路之一；丁酸鹽代謝途徑中的蛋白質和代謝產物也顯示出相應的變化。炎癥相關的代謝物，如犬尿氨酸，在奧密克戎毒株感染患者血清中升高，而花生四烯酸則在流感患者中升高。
研究結果提示：與對照組人群相比，奧密克戎毒株感染導致宿主血清蛋白質組和代謝組發生顯著變化。
圖2. 奧密克戎毒株感染患者及對照人群血清蛋白組及代謝組特征
本研究通過組學數據及臨床數據揭示，奧密克戎毒株感染患者可能更容易出現肝功能異常，主要表現為ALT，AST，及γ-GT水平相較于流感患者及健康人群有升高，而直接膽紅素（DBIL）則降低。
同時，主要由肝細胞、膽管細胞及肝星狀細胞來源的蛋白在奧密克戎毒株感染患者血清中顯著減少，而由肝內NK細胞/T細胞分泌的蛋白增多。代謝組學數據發現，奧密克戎毒株感染患者血清中與肝功能相關的脂質代謝產物，如磷脂酰膽堿（PC）/磷脂酰乙醇胺（PE）比率降低。
此外，一些器官中高表達的蛋白可釋放到血液循環中，檢測這些器官高表達的蛋白可反映損傷的來源。在奧密克戎毒株感染的患者血清中也發現了器官高表達蛋白水平升高，包括來自腦（AGAP2、H2BC13、LZTS1等）、肝（HBZ、HBG2、HBE1等）、胰腺（AMY2A、AMY2B、CTRB1等）、睪丸（ACR、CCT6B、CSNK1A1L等）及腸源性蛋白（CDHR2、GUCA2A）。
這些數據提示奧密克戎毒株感染的患者可能相對容易出現后遺癥，主要集中于肝臟功能異常等方面，但仍需要大樣本及長期隨訪數據來證實這一觀點。
圖3. 血清中器官高表達蛋白通路富集分析
基于蛋白質組學數據的一致性聚類分析（Consensus-clustering analysis），可將240例樣本分為4個亞組。亞組1（S-I）主要由流感患者組成，亞組2（S-II）主要是健康對照組，奧密克戎毒株感染的患者主要被分為亞組3（S-III）和亞組4（S-IV）。
其中，S-III型大部分患者未接種疫苗加強針，且冠狀病毒相關通路顯著活化。S-IV型主要由接種了COVID-19疫苗加強針患者組成，其咳嗽癥狀更少。
我們發現，S-IV型患者免疫反應能力相較S-III型更強，具體表現為CD4+T細胞、CD8+T效應記憶（Tem）細胞和傳統樹突狀細胞（cDC）相關蛋白增多，且鞘磷脂脂質水平減低。重要的是，S-Ⅳ組患者血清中中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞和白細胞計數顯著高于S-III組患者。
這些結果提示更多劑次的疫苗（包括加強針）可能增強針對奧密克戎毒株感染的宿主免疫應答能力，疫苗加強針的接種可能對患者產生一定的保護作用。
圖4. 入組人群亞組分析的血清蛋白組及代謝組學特征
研究總結
本研究首次從蛋白組、代謝組及臨床數據三維度對奧密克戎毒株感染的患者血清樣本進行了系統研究。盡管我們數據提示奧密克戎毒株可能對多種器官的功能有潛在的影響，尤其是肝臟，但通過接種疫苗加強針可增強機體免疫應答的能力，對患者產生一定的保護作用。
郭瑋教授團隊在血漿蛋白質及代謝物檢測的基礎上，首次牽頭搭建了蛋白組及代謝組整合分析平臺。以本研究為起點，該平臺的應用有望為揭示各類疾病表型相關的分子機制提供研究基礎。
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