動物所揭示靶基因Windpipe對果蠅腸道穩態的調控機制

　　腸道穩態維持是通過腸干細胞的增殖分化實現的。由于外界病原微生物感染，飲食等環境壓力，腸道上皮細胞不斷受損，腸干細胞通過自我更新、增殖和分化來維持腸道上皮的完整性。果蠅中腸系統是研究干細胞和組織穩態的重要模型。其穩態受到多種信號通路的綜合調控，包括Notch、JAK/STAT、Wnt等。然而，這些信號通路的調控機制尚不十分清楚。

　　近年來，中國科學院動物研究所林鑫華研究組利用果蠅腸道系統為主要研究體系，并深入結合小鼠模型和體外培養的人類胚胎干細胞系統，對腸道穩態維持的分子機制開展了系統的研究工作。

　　研究組前期工作發現，BMP分子Dpp在果蠅的吸收細胞中激活并對腸道穩態維持起著非常重要的作用。重要的是，Dpp信號來源于氣管，并作用于腸道，從而揭示了器官間相互對話調節組織穩態的機制（Developmental Cell，2013）。研究組還發現Hh信號通路受到Debra的調節，并通過與JNK信號相互作用共同參與腸道穩態的維持（Stem Cell Reports，2014）。此外，研究組的工作揭示了細胞外基質成員Perlecan不僅能夠保持干細胞和基底層之間的粘連，還有助于建立干細胞微環境，從而維持干細胞的活性（Stem Cell Reports，2014）。同時，研究組鑒定了不育系20樣激酶和3氧基磺酸轉移酶在果蠅腸道穩態中的作用（JGG，2014；Cellular signaling，2014）。近期，林鑫華課題組通過與美國國立衛生研究院（NIH）的Steven Hou實驗室合作，采用Gal4/RNAi遺傳篩選，鑒定出多種影響中腸干細胞增殖和分化的基因，構建了影響干細胞活性的調控網絡（Cell Reports，2015）。

　　為深入研究JAK/STAT信號調控果蠅腸道穩態的分子機理，最近，林鑫華研究組通過ChIP-Seq篩選出一系列參與JAK/STAT信號的潛在靶基因，發現并鑒定了靶基因Windpipe（Wdp）在果蠅中腸穩態中的生物學功能。他們發現Wdp缺失突變體的中腸穩態遭到嚴重破壞，腸干細胞的增殖活性顯著增強，前體細胞的數量明顯增加。進一步研究表明，Wdp是通過調控JAK/STAT信號通路參與果蠅中腸穩態維持。更為重要的是，Wdp是通過促進JAK/STAT受體Domeless（Dome）的內吞和溶酶體降解，從而影響JAK/STAT信號的活性。因此，Wdp通過負反饋的方式調節JAK/STAT信號的強度，阻止JAK/STAT信號的持續性激活，以確保組織損傷后的ISC增殖活性恢復到靜息狀態。該項工作不僅對研究信號轉導和組織穩態的維持提出了新的思路，而且對人體JAK/STAT信號相關疾病的診斷療法有著重要的借鑒意義。

　　該工作于4月29日發表在Plos Genetics雜志上，林鑫華研究組博士生任文燕、博士后張巖為第一作者；該項研究得到了科技部、國家自然科學基金委和中國科學院干細胞先導項目的資助。

　　動物所揭示靶基因Windpipe對果蠅腸道穩態的調控機制