北京大學Hepatology解析脂肪肝病發病機制

　　來自北京大學醫學部的研究人員通過小鼠研究證實，甲狀腺激素應答點14蛋白(thyroid hormone responsive SPOT 14 homolog,Thrsp)促進了肝臟脂肪生成，參與了非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的發病機制。研究發現發表在7月2日的國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子11.665)上。

　　文章的通訊作者是北京大學醫學部生理與病理生理學系管又飛(Youfei Guan)教授。其主要研究發現為代謝性核受體家族在代謝性疾病特別是糖尿病發病及治療中的作用;糖尿病并發癥特別是糖尿病腎病的發病機制及治療對策;以及前列腺素E2(PGE2)的生物合成調節及其作為疾病治療靶點的研究等。

　　NAFLD是一種肝內貯積的甘油三酯含量超過肝臟重量的5%、但無過量飲酒史的臨床綜合征。其病變主體在肝小葉，以肝細胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征。NAFLD后期會由于血脂紊亂、胰島素抵抗等引發心腦血管疾病，并引起肝硬化，甚至發展成為肝癌，嚴重威脅患者健康及生存質量。近年來，NAFLD 發病率在我國及世界范圍內不斷攀升，已經引起了世界各國臨床工作者及研究者的廣泛關注。

　　Thrsp，也可簡稱為點14(Spot 14)或S14，僅表達于肝臟、脂肪和哺乳期乳腺等脂質合成活躍的組織。有研究報道稱，證實在培育肝細胞中Thrsp是一種脂肪生成基因，表明Thrsp可能在NAFLD發病機制中起重要作用。

　　在新文章中，研究人員證實在兩種小鼠NAFLD模型：db/db小鼠和高脂飲食喂養小鼠肝臟中Thrsp表達上調。肝臟過度表達Thrsp促進了C57Bl/6小鼠肝臟中甘油三酯沉積，脂肪生成增多。沉默肝臟Thrsp基因則可減輕db/db小鼠脂肪肝表型。

　　目前已知，Thrsp表達受到甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor，THR)、孕烷受體(pregnane X receptor, PXR) 和組成性雄甾烷受體(constitutive androstane receptor, CAR)等多種轉錄因子的調控。近期的體外研究數據表明，肝臟X受體(LXR)也對肝細胞中Thrsp轉錄起重要的調控作用。

　　在新研究中研究人員證實，采用LXR激活劑TO901317可誘導野生型(WT)和LXR-β基因缺陷小鼠肝臟中Thrsp表達，但對LXR-α基因敲除或是LXR-α/β雙基因敲除小鼠則沒有影響。研究人員發現，TO901317處理可顯著提高野生型小鼠固醇調節元件結合蛋白1c(SREBP-1c)蛋白表達及活性，但無法誘導SREBP-1c基因缺陷小鼠Thrsp表達。

　　序列分析揭示，Thrsp啟動子?2,468 ～+1區域內存在有4個LXR反應元件樣元件(response-element–like element)和1個固醇調節元件(SRE)結合位點。TO901317處理和LXR-α過表達均不能誘導Thrsp啟動子活性，而SREBP-1c過表達則可顯著提高Thrsp啟動子活性。研究人員證實當缺失SRE位點時，可完全破壞SREBP-1c誘導的Thrsp轉錄。

　　這些研究結果證實了Thrsp是肝臟中的脂肪生成基因，在NAFLD發病機制中起重要作用。LXR-α通過SREBP-1c依賴性機制調控了Thrsp的表達，采用LXR激動劑可通過這一機制來誘導Thrsp表達。新研究為NAFLD治療提供了一個有潛力的治療靶點。