北京大學PNAS發表p53研究新成果

　　來自北京大學、美國國立衛生研究院的研究人員證實，腫瘤抑制因子p53協同SIRT6通過促進FoxO1核輸出調控了糖異生。這一研究發現發表在7月9日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

　　北京大學醫學部的朱衛國（Wei-Guo Zhu）教授和美國科學院院士、拉斯克獎獲得者Robert G. Roeder是這篇論文的共同通訊作者。朱衛國教授多年來致力于表觀遺傳學調控基因表達，腫瘤分子生物學（主要為p53方向）以及細胞自噬的研究，在如Nature等國際主要生物與腫瘤學雜志上發表大量重要研究成果。

　　p53是迄今為止細胞中最為重要的腫瘤抑制因子之一，它在細胞生長發育中的周期調控、DNA修復以及細胞凋亡等重要細胞過程中發揮著關鍵作用。近年來，科學家發現p53在細胞代謝，尤其在糖代謝中也起著重要作用。

　　p53和它的家族蛋白通過多種機制調控能量代謝，使得細胞能夠響應代謝應激。這些功能有可能對于控制癌癥形成具有重要意義，并對包括糖尿病在內的一些代謝疾病的形成產生深遠影響。然而到目前為止對于與p53介導代謝調控相關的信號通路仍知之甚少。

　　糖異生作用（gluconeogenesis）又稱糖質新生作用,指的是非糖的前體物質如丙酮酸、甘油、乳酸和絕大多數氨基酸、三羧酸循環的中間代謝物等轉變為葡萄糖和糖原的過程。主要在肝臟中進行，在腎臟也可進行。體內近一半的葡萄糖的消耗及重要器官的能量供應都依賴于糖異生的作用。

　　在這篇新文章中，研究人員報告稱發現p53有效地下調了磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PCK1)和葡糖-6-磷酸酶(G6PC)基因表達，這兩種基因編碼的蛋白均是糖異生中重要的限速酶。細胞分析證實p53介導了FoxO1核輸出，由此抑制了FoxO1依賴性的糖異生。FoxO1是介導PCK1和G6PC激活的一個關鍵轉錄因子。

　　進一步的機制研究表明，p53直接激活了NAD+依賴性的SIRT6表達，SIRT6與FoxO1相互作用導致了FoxO1脫乙酰，并輸出到細胞質。為了驗證上述結果，研究人員利用C57BL/J6小鼠、肝臟特異性Sirt6條件基因敲除小鼠進一步證實，p53介導FoxO1核輸出，PCK1和G6PC表達下調，由此調控了葡萄糖水平。

　　這些研究結果提供了代謝相關p53功能機制的一些新認識，為更深入地了解p53的腫瘤抑制功能指出了新的思考方向。