北大尚永豐院士PLOS解析結腸癌治療潛在靶標

　　北京大學尚永豐院士研究組與天津醫科大學、清華大學、北京協和醫學院的研究人員，在國際頂尖生物學綜合雜志《PLOS BIOLOGY》(2013 影響因子為12.69；5年平均影響因子為13.447)上在線發表題為“JMJD6 Promotes Colon Carcinogenesis through Negative Regulation of p53 by Hydroxylation”的研究論文，揭示了p53的一種全新的翻譯后修飾，并支持將JMJD6作為一種潛在的侵襲性結腸癌生物標志物，以及作為結腸癌干預治療的一個潛在靶標。論文第一作者為博士生王豐，通訊作者是尚永豐院士和孫露洋副教授。

　　JMJD6(含有Jumonji結構域的蛋白6)是含有Jumonji C 結構域蛋白家族的一個成員。這個家族中的大多數蛋白都是組蛋白去甲基酶，參與染色質相關事件。有趣的是，JMJD6首先被確定為細胞膜上的一個磷脂酰絲氨酸受體。隨后，研究人員認為JMJD6具有催化活性，也有一些報道稱JMJD6具有賴氨酰羥化酶活性。這些發現都明確表明，JMJD6的生物學功能可能是多維的。當前對于含有Jumonji C 結構域蛋白在控制多種生物學功能中的作用有了一定的了解，研究人員希望進一步了解JMJD6的重要性和眾多細胞活性。

　　P53蛋白對于細胞生物學的很多方面都非常重要，被稱為“基因組的守護者”。在細胞水平上，p53能夠阻止細胞在各種不利條件下進入或漫越細胞周期，而在分子水平上，p53能迅速積累，以應對基因毒性壓力，充當序列特異性轉錄因子來激活一系列下游基因的轉錄。因此，P53的抗腫瘤效果是由控制各種細胞活性的靶基因產物所介導的。

　　在正常的細胞生長條件下，p53蛋白通過許多負調節因子調節其穩定性而保持低水平。當前許多研究包括該課題組的研究表明，p53降解是由幾種泛素連接酶介導，包括MDM3、Pirh2、COP1、ARF-BP1和JFK，有趣的是，p53分別和MDM3、Pirh2、COP1及JFK之間存在自身調節的負面反饋循環。然而，最近一項利用定量延時顯微鏡的人細胞研究發現，增生的細胞表現出p53的自發脈沖，這與細胞周期事件有關。有研究曾指出，p53 的量不是p53激活作用的唯一原因，并強調翻譯后修飾在p53調控中發揮重要的作用。

　　長期以來，P53的翻譯后修飾都涉及到p53基因的穩定性和活性的調控。P53可以通過幾種激酶的磷酸化而被修飾。P53的磷酸化可抑制其與MDM2的相互作用，或者將p53保留在核內，因而經常對p53通路產生積極的影響。然而，相對于正面調控p53活性的磷酸化和乙酰化作用的廣泛描述，關于p53負調控的修飾的相關信息則相對較少。這一信息非常重要，因為激活作用和抑制作用之間的平衡，對于密切調控p53的轉錄活性至關重要。盡管有研究發現，p53可分別被賴氨酸370和382的SMYD2和SET8/PR-SET7/KMT5A甲基化，從而引起p53活性的負調控，但是對于翻譯后修飾過程中的p53正/負調控，很大程度上還是未知的。