北大教授最新文章解析癌癥表觀遺傳學

　　來自北京市腫瘤防治研究所，北京大學腫瘤醫院病因研究室的研究人員在之前研究的基礎上，展開了胃癌發生發展相關DNA甲基化組掃描，進行了所獲90余個基因的DHPLC大規模研究，在中日韓三國驗證隊列中證明了了GFRA1的去甲基化激活，SRF和ZNF382的甲基化失活可用作胃癌等惡性腫瘤的轉移標志物。就此研究進展，研究人員在《科學通報》上發表了相關評述性文章。

　　文章的通訊作者是北京大學腫瘤醫院鄧大君教授，鄧教授曾證明人胃內能夠合成亞硝酰胺類致癌物N-甲基亞硝基脲，得到國際同行驗證認可，并且創建靈敏的DHPLC定性和定量檢測DNA甲基化方法，已在國內外推廣應用，還發現了一組早期預測胃癌轉移的DNA甲基化標志物等。

　　一直以來，科學家們都認為表觀遺傳學與遺傳學是作為兩個獨立的機制，參與癌變過程。癌癥研究領域的科學家們一面忙著尋找致癌基因，分析癌癥發生的遺傳學，一面又在表觀遺傳調控方面進行深入分析，希望了解環境等因素對于癌癥發生發展的影響，卻沒有想過把這兩方面聯系起來。然而近期關于人類癌癥，上千個癌細胞外顯子測序結果的研究卻令人驚訝的發現了許多調控表觀遺傳的基因休眠突變，由此癌癥表觀遺傳學成為了研究熱點。

　　癌前病變進展和腫瘤侵襲、轉移、治療敏感性和耐藥性等均為癌細胞的生物學特征, 理論上有用表觀遺傳等生物學手段進行識別的可能。在這篇文章中，研究人員利用甲基化 CpG 島擴增與芯片組合分析(methylated CpG island amplification, MCAM)，和甲基化敏感酶切基因組掃描技術, 分別測定了4對轉移性胃癌和 4 對配對的非轉移性胃癌及其切緣非癌組織CpG 島的甲基化信號。對所篩選出的90余個轉移和發生相關候選基因 CpG島開展了DHPLC驗證研究。

　　研究人員分別為這90余個基因轉錄起始點附近CpG 島的甲基化狀態建立了DHPLC測定方法, 結果發現在胃癌與切緣(及非癌對照)之間, 15 個基因(BMP3, BNIP3, ECEL1, ELK1, GFRA1, HOXD10, KCNH1, p16, PSMD10, PTPRT, SIGIRR, SRF, TBX5, TFPI2, ZNF382)存在有統計學顯著性的甲基化明顯差別, 提示這些基因甲基化變異與胃癌發生相關。

　　其中, GFRA1 的去甲基化激活和SRF 以及 ZNF382 的甲基化失活均與胃癌的轉移和患者總生存時間存在明顯相關性, 并且在中、日、韓三國胃癌患者驗證隊列中反復得到驗證。事實上, 它們在結腸癌和肝癌上也有相似的作用。這些病例對照研究結果說明, 這3個基因在早期測定胃癌等惡性腫瘤轉移狀態方面可能有重要應用價值, 以前未見類似報道。

　　下一步研究人員將通過在手術時未見轉移的胃癌患者中開展前瞻隊列研究, 來確證這些轉移標志物在預測腫瘤轉移復發上的價值。此外, 研究人員還發現了9個 miR CpG 島(miR-9-1, miR-9-3, miR- 34b/c, miR-137, miR-193b/365a, miR-200b/200c/429, miR-210, miR-375, miR-663)的甲基化變化與胃癌發展生存在明顯的相關性，這提示血漿miR-221等含量的進行性升高可能是胃癌發生的預警信號。

　　作者簡介：

　　鄧大君

　　教授，研究員，博士生導師。腫瘤病因學、表觀遺傳學專業。1986年中國協和醫科大學研究生畢業，1992、1994、1996年德國聯邦藥物所毒理系客座科學家，2001.5-2002.4美國弗吉尼亞大學醫學中心高級訪問學者。2000年北京市科技新星，2002年享受國務院政府特殊津貼，2004年新世紀百千萬人才工程國家級人選。中國抗癌協會病因專業委員會副主任委員。

　　主要成就：(1)證明人胃內能夠合成亞硝酰胺類致癌物N-甲基亞硝基脲，得到國際同行驗證認可;(2)創建靈敏的DHPLC定性和定量檢測DNA甲基化方法，已在國內外推廣應用;(3)發現并證實p16基因甲基化與上皮異型增生癌變密切相關，正在與企業合作開發癌癥早期診斷試劑盒;(4)發現一組早期預測胃癌轉移的DNA甲基化標志物;(5)通過多邊合作，發現sialin是腮腺硝酸根離子通道，參與消化道內硝酸根依賴性NO形成和防御應激損傷。上述工作先后得到40余項國家自然科學基金、973、863和部市級科研項目資助，獲得國家和北京市科技進步獎7項，在Nucl Acids Res、PNAS、Clinl Cancer Res、J Clin Endocr Metab、Carcinogenesis、PLoS ONE、Lab Invest、BMC Cancer、Cancer Sci和Mut Res等國際知名的學術刊物上發表學術論文100余篇，被SCI引用500余次。獲得5項國際發明ZL。培養碩士和博士研究生20余名。