南開大學曹雪濤團隊發現新型天然免疫識別受體hnRNPA2B1

　　7月19日，學術期刊《科學》（Science）雜志以研究長文形式在線發表了中國工程院院士、南開大學校長曹雪濤團隊的論文，報道該課題組發現了機體感知與甄別入侵病毒DNA的一種新型天然免疫識別受體（hnRNP-A2B1）。就像“哨兵”一樣，該受體分子能夠在細胞核內特異性地識別病毒DNA，隨后激活天然免疫信號通路和誘導干擾素產生，啟動天然免疫應答反應以清除DNA病毒的感染。這一細胞核內抗病毒“哨兵”的發現，開辟了天然免疫與炎癥研究領域的新方向，也為抗病毒治療與炎癥疾病防治提供了潛在藥物研發新靶標。

　　人們對于機體如何識別外源病原體DNA的分子機制已有多年研究并取得了重要進展，但目前發現的能夠識別病毒DNA的天然免疫受體（例如cGAS）存在于細胞質中，而絕大多數DNA病毒感染宿主細胞后會進入細胞核內釋放病毒基因組DNA并在核內進行復制。然而，科學界對于細胞核內是否存在病毒DNA特異性的天然免疫識別分子尚不清楚。

　　為了篩選能夠識別病毒DNA的細胞核內天然免疫受體，在國家自然科學基金委員會、國家科技部等支持下，曹雪濤院士與南開大學生命科學學院副教授王蕾、第二軍醫大學醫學免疫學國家重點實驗室講師溫明岳一起，首先利用生物素標記的病毒基因組DNA，從細胞核提取物中沉淀出DNA結合蛋白并進行質譜鑒定是否存在能夠結合病毒基因組DNA的蛋白質分子。另一方面他們通過二維電泳聯合質譜檢測尋找出DNA病毒感染后從細胞核轉移到細胞質以具有激活天然免疫信號通路潛在作用的蛋白分子。整合上述兩種技術體系的研究結果之后，得到了23個候選分子。通過后續的體內外系列天然免疫效應與抗病毒功能篩選，包括通過hnRNPA2B1髓系細胞特異性基因敲除小鼠的體內試驗，該團隊最終鑒定出了異質性細胞核核糖蛋白A2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1, hnRNP-A2B1）是能夠識別病毒DNA并誘導抗病毒干擾素產生的一種核內DNA天然免疫識別受體。

　　隨后，課題組研究了hnRNPA2B1核內識別病毒DNA后如何激活天然免疫的具體分子機制，發現hnRNPA2B1在DNA病毒感染后發生二聚化并發生第226位精氨酸（Arg226）位點的去甲基化，之后轉位至細胞質中與STING等相互作用形成復合體，激活TBK1-IRF3信號轉導途徑，從而啟動干擾素等基因表達。

　　另外，該團隊還發現hnRNPA2B1能夠促進cGAS、IFI16、STING等已知DNA識別受體與信號分子mRNA的m6A修飾及出核，從而放大和增強這些已知的細胞質天然免疫分子信號通路以誘導更多干擾素產生，有效激發抗病毒天然免疫反應。

　　研究表明，在無感染狀態下，作為一種RNA結合蛋白分子，hnRNPA2B1保持其與RNA相關的常規功能；但是，當細胞感染DNA病毒之后，其在細胞核中能夠識別外源DNA并發生功能“極化”，轉而作為DNA識別受體發揮抗病毒天然免疫激活作用。該研究為天然免疫識別及其信號轉導的機制研究提出了新思路，深化了人們對抗病毒天然免疫的認知。