南方醫科大《CancerResearch》發表腫瘤轉移新結果

　　2014年4月7日，南方醫科大學的研究人員在美國癌癥研究學會出版的著名期刊《Cancer Research》發表題為“miR-483-5p promotes invasion and metastasis of lung adenocarcinoma by targeting RhoGDI1 and ALCAM”的文章。研究指出，miR-483-5p可通過靶定RhoGDI1和ALCAM，促進肺腺癌的侵襲和轉移。

　　本文的通訊作者是南方醫科大學基礎醫學院細胞生物教研室的白曉春教授。白曉春2002年畢業于南方醫科大學并留校，2004年8月晉升為副教授，2005年9月赴美國匹茲堡大學醫學院作博士后。被聘為廣東省“珠江學者”特聘教授，入選廣東省“千百十工程”國家級培養對象與教育部“新世紀優秀人才”。近年主持國家、省部級課題10多項，其中國家自然科學基金課題6項，教育部新世紀優秀人才支持計劃1項，973分題1項；以第一作者在 Science，通訊作者在Cell Death Differ、Oncogene、J Biol Chem、Cell Mol Life Sci等期刊上發表論文20多篇，第一或者通訊作者論文被Science、Nature等SCI期刊他引近500次。

　　腫瘤轉移(tumor metastasis)，是大約90%所有癌癥相關死亡的原因。轉移是一個復雜的過程，通過這個過程，癌細胞從它第一次作為原發腫瘤出現的地方，擴散至體內的較遠部位。轉移依賴于獲得兩種獨立能力——增加的運動性和侵襲性——的癌細胞。在上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)過程中，上皮細胞失去其極性，轉換成一種間充質細胞表型，被認為是腫瘤轉移過程中的關鍵事件。確定和描述控制EMT、細胞運動性和侵襲性的分子，對于我們理解癌癥的傳播至關重要。轉移過程中的關鍵調控因子包括蛋白質和microRNAs(miRNAs)。

　　WNTs及其下游效應蛋白可調節對癌癥發展非常重要的各種過程。癌癥中的Wnt/β連環蛋白信號激活，通常會驅動一個轉錄調節程序(例如E-鈣粘蛋白的轉錄調節抑制因子Snail)，這能促進細胞的遷移和侵襲。Wnt/β連環蛋白途徑的調節異常已經在各種癌癥中被觀察到。最近有研究表明，WNTs及其下游效應蛋白與非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者的預后不良有關，并參與肺癌的轉移。然而，Wnt/β連環蛋白通過何種機制調節EMT和腫瘤轉移，目前尚未完全了解。

　　在轉移中起關鍵作用的另一組分子是miRNA。miRNA的功能是作為21-24-核苷酸指南，調控包含互補序列的mRNAs表達。已有研究證明了 miRNAs在涉及轉移的過程中的作用，包括細胞增殖、遷移和侵襲、EMT。當有研究證明miR-10b可通過直接靶定HOXD10參與促進乳腺癌的轉移時，MiRNA與轉移之間的關系才被首次報道。隨后有研究發現，miRNAs對轉移也具有一個抑制作用，如增加mir-335表達可抑制轉移性乳腺癌細胞的侵襲。最近有研究證明，幾個miRNA例如miR-200、miR-205和miR-221/222參與了EMT。鑒于許多miRNAs在癌癥中失調，但還沒有得到進一步研究，預計將有更多的miRNAs成為癌癥病因學和癌癥進展的關鍵因素。

　　最近，有研究證明miR-483在一些癌癥中失調，并與較差的疾病特異生存率有關。但是，miR-483在肺癌轉移中的作用，以及miR-483對肺癌轉移的調控機制，仍不為人所知。

　　在這項研究中，研究人員證明，miR-483-5p在人肺腺癌中的上調與腫瘤的進展有關。miR-483-5p由Wnt/β連環蛋白信號激活，通過在體外和體內直接靶定RhoGDI1(Rho GDP分解抑制劑α)和ALCAM(活化的白血球細胞粘附分子)這兩種公認的轉移抑制劑，促進肺腺癌細胞的EMT、侵襲和轉移。

　　這項研究還表明，RhoGDI1的下調可增強Snail(最重要的E鈣粘蛋白轉錄抑制劑)的表達，從而促進EMT。重要的是，miR-483-5p水平與β連環蛋白的表達呈正相關，但是與人肺腺癌中的RhoGDI1和ALCAM水平呈負相關。這項研究結果將miR-483-5p確定為一種β-連環蛋白激活的轉移前miRNA，并且還是轉移抑制劑RhoGDI1和ALCAM的一個負調控因子。此外，研究還為miR-483和RhoGDI1的分子功能以及它們在轉移中的調控機制，提供了新的見解。