又一胃癌患者受益！CAR?T療法有望作為實體瘤的潛在治療

　最近，江西首例實體瘤CAR-T細胞治療在南昌大學第二附屬醫院腫瘤中心順利完成。在本次治療中，該患者首次診斷為晚期胃癌，腫瘤已廣泛轉移至腹腔及多處骨骼，患者按照指南規范進行標準的化療聯合免疫檢查點抑制劑治療后，腫瘤控制不佳，且因腹脹、飲食差及血細胞反復重度減低等并發癥導致其難以繼續接受化療。經過CAR-T治療，目前，患者已安全度過CRS高峰期，腹脹、飲食差等癥狀明顯改善，細胞治療前明顯升高的腫瘤標志物已下降至正常范圍，精神、體力狀況等也獲得了顯著改善。

　　這則案例的成功，讓人們對CAR-T細胞治療實體瘤有了更多的期待。

　　今天我們通過最新發表在《Current Oncology Reports》上的綜述一起來了解CAR-T治療實體瘤的最新進展。

　　根據研究報道，目前CAR-T治療實體瘤的臨床研究已經涉及到多種腫瘤，包括胃癌、肝癌、小兒腦腫瘤、神經母細胞瘤和肉瘤等。

　　這篇最新的綜述總結了CAR-T療法在實體瘤治療中面臨的挑戰，以及小兒腦腫瘤、神經母細胞瘤和肉瘤的潛在腫瘤靶點。

　　CAR-T免疫細胞治療實體瘤的挑戰及解決方案

　　CAR-T 細胞療法在治療惡性血液病患者方面取得了相當大的成功。美國食品和藥物管理局 (FDA) 已批準六種 CAR-T 細胞療法用于治療血液癌癥。然而，它在治療實體瘤上仍然有很大的挑戰。

　　用 CAR-T 細胞療法治療實體瘤的主要挑戰是異質性抗原的表達、腫瘤滲透不足、不利的腫瘤微環境 (TME) 和腫瘤外毒性。

　　實體瘤具有腫瘤相關抗原 (TAA)，其在腫瘤中高水平表達，而在正常組織中低水平表達。此外，轉移性和原發性腫瘤在 TAA 和患有相同癌癥的不同患者中表現出異質性。

　　為了解決這個問題，科學家們正在開發多特異性 CAR-T 療法，如串聯 CAR (TanCAR)，將兩種不同的 CAR 引入同一個 T 細胞。串聯 CAR 包含兩個 scFv 結合域，當這些域中的任何一個與靶抗原結合時被激活。因此，它可以同時識別兩種不同類型的表面抗原。據報道，串聯 CAR在殺傷神經膠質瘤方面比單靶點CAR-T細胞更有效。

　　第二：異常的脈管系統和腫瘤間質阻礙了 CAR-T 細胞的充分滲透。科學家們已經嘗試使用稱為趨化因子的信號蛋白來增強 CAR-T 細胞的穿透能力。用稱為 CXC 趨化因子受體 2的趨化因子受體修飾的 CAR-T 比未修飾的 CAR-T 細胞顯示出更強的抗腫瘤功效和運輸能力。

　　另一種增強 CAR-T 細胞浸潤能力的方法涉及靶向成纖維細胞活化蛋白 (FAP)。FAP 通過促進免疫抑制和重塑由稱為細胞外基質的細胞外大分子組成的網絡來防止 CAR-T 細胞穿透腫瘤。在一些臨床前研究中，FAP-CAR-T 細胞已顯示出強大的抗腫瘤反應并增加了實體瘤中的歸巢。

　　由于缺氧條件和腫瘤間質，CAR-T 細胞無法在 TME 中存活，腫瘤間質由抑制性細胞類型組成。研究人員發現，抑制一種稱為程序性細胞死亡蛋白-1 (PD-1) 的免疫檢查點可以增強 CAR-T 療法的療效。

　　另一種解決敵對 TME 的方法涉及靶向轉化生長因子 β (TGBβ)，這是一種抑制巨噬細胞的細胞因子。

　　科學家們通過使用CRISPR/Cas9 的基因組編輯工具使 TGF-β 受體 II (TGF βR2) 基因失活，成功地阻止了臨床前模型中的 CAR-T 耗竭。此外，表觀遺傳修飾也已被用于防止 CAR-T 耗竭。DNA 甲基化是一種常見的表觀遺傳修飾類型，負責 T 細胞的分化。一項研究表明，帶有滅活 DNA 甲基轉移酶 3a 基因的 CAR-T 細胞可以維持增殖能力并有助于預防腫瘤復發。

　　此外，科學家們還為 CAR-T 細胞添加了氧依賴性降解結構域 (ODD)，使其能夠在低氧條件下存活。

　　那么如何減輕 CAR-T 療法的細胞因子釋放綜合征 (CRS) 毒性呢？科學研究發現的策略包括開關策略以及達沙替尼和來那度胺的給藥策略。科學家們還發現了一種通過在 CAR 結構中整合可誘導半胱天冬酶 9自殺基因來減輕這種療法毒性的新方法。

　　CAR-T細胞治療實體瘤的臨床應用研究

　　近年來，CAR-T細胞在多種實體腫瘤中開展了臨床治療研究，并取得了積極的臨床數據。

　　小兒腦腫瘤：在一項I 期劑量遞增試驗中，四名患有彌漫性中線膠質瘤 (DMG) 的患者通過腦室內給藥的方式接受了 GD2-CAR-T 細胞。診斷后 患者的平均預期壽命為 10 個月，但試驗中四分之三的患者存活超過 20 個月。另一項臨床試驗表明，患有中樞神經系統腫瘤的患者可以安全地接受 6 到 9 次局部劑量的 HER-2-CAR-T 細胞。由于抗原表達的異質性，科學家們正在嘗試使用雙特異性和多價 CAR-T 細胞來對抗腦腫瘤。在異種小鼠模型中瘤內施用三價 CAR-T 細胞成功消除了 100% 的腫瘤細胞，并且這種 CAR-T 構建體還在臨床前研究中證明了療效。

　　成神經細胞瘤：GD2 在神經母細胞瘤 (NB) 中高度表達，并且有幾項正在進行的臨床試驗使用具有信號共刺激分子的第二代和第三代 GD2 特異性 CAR 來治療神經母細胞瘤。

　　在一項 II 期臨床試驗中，10 名高危神經母細胞瘤患者接受了CAR- T 細胞靜脈輸注，未出現神經毒性跡象。CAR-T細胞在這些患者中存活超過6個月，并在腫瘤復發后擴增，這表明腫瘤復發可以刺激CAR-T細胞。

　　在一項臨床試驗中，12 名患者在劑量遞增的淋巴細胞清除方案后接受了 T 細胞靜脈輸注。沒有患者表現出神經毒性跡象，三名接受最高劑量治療的患者表現出疾病消退。

　　肉瘤：HER2 在多種肉瘤亞型中高表達。一項 HER2 CAR-T 細胞劑量遞增研究報告稱，一名患有轉移性橫紋肌肉瘤的兒童在輸注 HER2 CAR-T 細胞和帕博利珠單抗后腫瘤得到緩解。

　　紐約食管鱗狀細胞癌 1 (NY-ESO-1) 在滑膜肉瘤中的表達很高。在 I 期試驗中，14 名滑膜肉瘤患者在兩次 NY-ESO CAR-T 細胞給藥后表現出部分反應，一名患者表現出完全反應。此外，科學家們已嘗試修改 T 細胞以激活 MyD99，以防止腫瘤復發。

　　幾項臨床前研究正在測試肉瘤的潛在靶點，如血管內皮生長因子受體 2、成纖維細胞生長因子受體 1 蛋白和血小板衍生生長因子受體 α。

　　小結

　　由于惡劣的腫瘤微環境 和異質性抗原表達，CAR-T 細胞治療實體癌存在著諸多挑戰。盡管多種靶抗原已在臨床試驗中進行了安全性和可行性測試，但尚未獲準用于臨床。隨著研究的進展，科學家發現 靶向多種抗原的CAR-T細胞可用于有效治療實體瘤，未來的研究方向應著眼于解決免疫抑制性腫瘤微環境， 以及設計 CAR-T 療法的遞送方法和給藥方案。隨著研究的進展，相信未來CAR-T細胞將成為實體瘤的潛在治療選擇。

　　參考資料：

　　Guzman, G., Reed, M. R., Bielamowicz, K., Koss, B., & Rodriguez, A. (2023). CAR-T Therapies in solid tumors: Opportunities and challenges. Current Oncology Reports, 1-11.