雙特異性抗體：想說愛你口難開

　　目錄

　　一、已上市品種市場表現平平

　　二、待上市品種前景并不美妙

　　三、在研品種原則上只能原地踏步

　　四、星星之火已經點燃 燎原之勢其路漫漫

　　抗體藥物里面的分支技術雙特異性抗體（BiSpecific）藥物過去幾年絕對是紅得發紫、火得發燙。只要是做藥的人，感覺不知道這么個技術都不好出門；制藥企業感覺自己要是沒有在這個方向有所布局可能就低人一等，未來很可能錯失重大良機。這個技術真的就這么了得嗎？由于技術方面的分析已經非常充分與專業了，而且從技術的角度來分析我個人也說不清，那就讓我從市場而不是技術的角度來談談個人對它的理解，算是給火紅火紅的雙特異性抗體藥物澆澆涼水、讓大家更加理性地來看待這個新技術。

　　已上市品種市場表現平平

　　目前已經上市的兩個雙特異性抗體分別是Removab和Blincyto，讓我們來看看這兩個品種技術以外的八卦故事。

　　身世復雜、地位尷尬的First-in-Class

　　Removab是2009年4月20日歐盟批準的在雙特異性抗體領域的第一個治療性抗體藥物，說他是First-in-Class肯定是沒有疑問的。其原始ZL屬于德國一家比較小的生物技術公司Ascension GmbH，在1998年以股權交換和銷售提成的形式ZL授權給德國另外一家公司TRION Pharma。在這個交易完成不久，TRION與德國的老牌企業費森尤斯達成聯盟，并決定共同開發這個后來獲批上市的Removab。而Ascension GmbH后來通過幾次交易，將持有的TRION股權全部賣給了費森尤斯，后者在獲得這些股權后成立專注生物藥物開發的子公司費森尤斯生物技術公司（Fresenius Biotech GmbH）。在2011年瑞典的一家企業Swedish Orphan Biovitum (Sobi)與Fresenius Biotech達成了一項市場銷售交易，如果Removab成功獲批上市，后者將獲得在歐洲15個國家7年的推廣銷售該產品的權益。在2013年6月Removab獲得EMA的批準上市銷售，同樣是在2013年6月，費森尤斯宣布將Fresenius Biotech整體賣給Neopharm的所有者Fuhrer家族（具體交易金額雙方協定不對外公布）。Fresenius Biotech GmbH也順理成章地在2014年改名為Neovii Biotech GmbH。

　　Removab在2009年歐盟獲批的適應癥是惡性腫瘤性腹水（EPCAM陽性），個人覺得這第一個適應癥的選擇還是蠻有智慧的，EPCAM癌性腹水是可以覆蓋多少腫瘤呀，主要目標是治療這個腹水，如果同時也對原發性腫瘤也有治療效果，那這個市場就值得你去好好想象了，從Removab的治療原理來聯想是完全符合邏輯。

　　但是市場的反應完全不是那么回事，2009年，該產品銷售1.66百萬美元、2010年-2012年分別是3.32/4.43/4.54百萬美元，2013年以后主流的醫藥數據庫里都找不到該產品的年銷售數據了，同時后面還有卵巢癌、胃癌兩、非小細胞肺癌、乳腺癌等多個適應癥一直處于臨床II期階段，慘淡的銷售數據讓人對這些新增加的適應癥根本看不到希望。

　　一個在技術上開天辟地的產品，看不到銷售數據，至少說明其實際數據好不到哪里去，大家覺得對這個產品再跟蹤下去已經意義不大。而慘淡的銷售現實同時也說明了這個產品并沒有能給患者帶來治療收益、為醫生提供治療手段；作為新產品大家懷著極大的熱情愿意給他一個機會、同時也是給患者醫生一個機會，一旦證明不了先前的預期，市場就會無情地將他邊緣化。對于Removab慘淡的市場表現，專家們、業內高手們已經做了非常多的分析，這些理由也令人信服。但是再多的分析和理解，也不能否認Removab糟糕的市場表現這一事實，就像一個過氣的明星。最近連Removab的花邊新聞也基本上快沒了，他很可能慢慢就要從人們的視野里徹底消失了。

　　可伶的Removab，從還沒有降生落地，他的親生父母Ascension GmnH一開始就對他沒有半絲的眷戀，兩任繼父TRION與Fresenius也不過是其生長過程的匆匆過客，最后的安生之地Neovii也對他是愛理不理。從投資回報的角度來講，Neovii當初一定是花了不小的代價才將你請回家中，如今連利息都收不回來，你讓人家怎么愛你？ Removab即使全身上下長滿了嘴巴，也說不清自己復雜的身世、道不盡自己滿身的屈辱與尷尬。雖然帶上了First-in-Class的桂冠，如果不是Best-in-Class，也不過是起個大早、趕個晚集而已。

　　Blincyto (blinatumomab)

　　我們再來看看2014年12月FDA和EMA先后批準的Amgen的Blincyto （Blinatumomab）， 這是一個一端結合白細胞B細胞表面的CD19、一端結合T細胞表面的CD3的雙特異性抗體，其基本思路跟現在另一個大紅大紫的細胞免疫治療的是一致的。其首批的適應癥是急性淋巴細胞白血病（ALL）的二線治療。

　　Blincyto是有美國另外一家生物公司Micromet Inc.首先開發的，當時取名MT103，在2003年6月Micromet跟MedImmune簽署了合作開發MT103的協議，大家都知道在2007年6月AstraZeneca收購了MedImmune，2年后的2009年3月Micromet從AstraZeneca買回了原來與MedImmune協議中對方的權益，這樣Micromet又重新擁有了該產品的全球權益。2012年1月Amgen通過每股11美元的價格全面現金收購Micromet，該收購在當年的3月就全部完成，MT103就成了Amgen的AMG103。后來Amgen先后在2013年5月將該產品的日本權益許可給了Astellas，2015年8月將其印度權益許可給印度的Dr. Reddy’s。

　　在2014年Blincyto剛剛獲批的時候，Amgen給該藥定了一個當時市場上所有抗癌藥物中最高的定價，每個病人治療費用17.8萬美元。真正體現了“沒有最高、只有更高，人有多大膽，價就有多高”的中國精神。要知道在全美國每年新發的ALL病人約有6000人，Blincyto的獲批適應癥是費城染色體陰性的ALL的二線治療藥物，每年大概有1000人可以考慮使用該藥物。

　　事實上在2015年Blincyto的美國市場銷售大約是5000萬美元，2016年的美國市場銷售收入為8500萬美元。作為一個新藥，上市第二年就達到這個銷售收入，還是可以接受的，同時Amgen還在進行彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤（6%的非何杰金氏淋巴瘤患者為套細胞淋巴瘤）等新適應癥的臨床研究工作，其最終的可使用范圍有望進一步拓寬，有分析師認為該藥在2017年就有望達到1.78億美元的年銷售。但是該藥的最高銷售峰值我認為應該就在3億美元左右就已經是一個了不起的成績了。

　　同樣，專家們也對這個業績進行了解釋：Blincyto不是嚴格意義上的雙特異性抗體、定價過高等等，這些解釋也從另外一個側面驗證了，大家對于這么個原來以為是重磅炸彈藥物的實際業績的多多少少還是有那么一絲不滿。同時我們也不要忘了，為了得到Blincyto， 當初Amgen在2012年可是花了11.6億美元代價，在完成收購后后續的研發費用肯定也不是一個小數目，而2016年Amgen的全球銷售數據是225-228億美元。無論后面如何發展，過去的2016年單單從Blincyto來看，Amgen無疑是在當初滿心歡喜地架起了一門高射炮，萬萬沒有想到的是打下來的不過是一只小蚊子，稍顯安慰的是后面還是有些念想，比起2011年同樣是花11億美元購買的英國BioVex的OncoVexGM-CSF（融瘤HSV病毒治療黑色素瘤，2015年10月FDA批準后改名為T-Vec） 到如今連根毛都沒有見到還是讓人稍微舒服一點。

　　待上市品種前景并不美妙

　　說完了已經上市的兩個品種，我們再來看看下一個最有可能上市的雙特異性抗體藥物羅氏旗下的ACE-910（RG6013 Emicizumab）。這個藥是日本中外制藥的原研產品，在2014年8月與羅氏達成全球合作開發協議，中外制藥只保留了日本、韓國與臺灣的權益，保留了將來與羅氏共同開發英國、德國與法國的市場權益，其他國家與地區的權益都是羅氏來負責（中國的權益待定）。ACE-910的詳細技術細節、優勢與ZL風險都有人做過的解讀。

　　目前一個109人的III期臨床研究（HAVEN-1）的中期結果是達到了所有的臨床終點，2016年7月啟動的一個40人（HAVEN-2）、一個145人（HAVEN-3）的兩個III期目前還在進行中，另外在2017年1月還啟動了一個有46人參與的III期（HAVEN-4）。盡管在2016年11月報道了有4例參加實驗者出現了血栓栓塞/血栓性微血管病（Thrombotic microangiopathy, TMA）的嚴重不良反應事件，其中1例在2017年2月去世，但是ACE-910最終獲得批準上市的可能性還是極大的。

　　ACE910的適應癥是有VIII抑制劑的A型血友病，我們都知道血友病本來就是罕見病，有數據估計全球血友病市場總額已經達到了100億美元左右。但是這一龐大市場已經擠進了多個重量級選手，其中就包括Shire、Baxalta、諾和諾德、拜耳、百健以及CSL等，而其中A型血友病藥物（如Feiba、Advate、Adynovate等）2015年銷售額為28.4億美元，可見這個市場大、但是看見這個大市場的不是只有羅氏一家，這里還不含2015年剛剛上市的百健的長效VIII因子。

　　如果ACE-910上市后，通吃A型血友病，其市場銷售可能就是28億美元，應該沒有人會相信這個預期。而從目前羅氏所進行的臨床研究來看，首批的還是應該是含有高滴度VIII抑制劑的患者（低滴度抑制劑患者在急性期使用高濃度的常規VIII就可以很好地解決問題）。那么這個部分病人占有多大的比例呢？10%不到，也就是ACE-910首批適應癥獲批后實現全球市場全覆蓋的銷售額應該在2.8億美元（這個還必須是競爭對手都躺著睡覺去了、羅氏不能再出半點差錯）。

　　ACE-910預期的上市時間大概在2019年底的前后，也就是說未來5年，我們都看不到一個年銷售額超過5億美元的雙特性抗體藥物的影子。

　　在研品種原則上只能原地踏步

　　過去一年，大家都知道這個領域處于III臨床研究的只有上面的ACE910，其他的品種都在臨床II期以前。生物制藥小編微信公眾號曾經在2016年6月13日發表了Armstrong的《114個在研雙特異性抗體藥物統計》，能讀到這里的你，肯定也看過這篇大作。這個統計發表不過半年，如果去查這些藥物的研究進展，顯然不太符合常理；同時114個數量還是有點大，要去一個個查進度，也太費時間。于是我找來了2015年3月發表在Nature Biotechnology上的一篇評論文章，這篇文章應該是在2014年Amgen的Blincyto獲批后開始寫的，里面選擇性列出了16個處于臨床研究階段的雙特異性抗體藥物，所以這些數據應該是2014年年底的數據，現在正好過去2年了，他們的進展如何呢？

　　在這16個雙特異性抗體藥物里面，已經上市的2個和下一個即將上市的ACE-910我在上面都已經好好八卦了一番。剩下的還有13個中8個沒有任何消息，我們就看作是原地踏步吧；只有5個可以查到進展，這5個中4個是宣布停止繼續開發的消息（圖中黃色高亮的4個），停止的原因肯定是五花八門，但是也不得不停。唯一一個可能還會繼續下去的是Ablynx與Merck Serono聯合開發的同時針對IL-17 A&F的ALX-0710用于銀屑病的治療，在2017年3月公布的I期臨床結果顯示最高劑量組90%的受試病人的皮膚都得到了有效的改善。而在死掉的四個里面，大家是不是看到TNF-a與IL-17、Ang-2與VEGF-A、CD3與其他這樣長期在我們心中就應該是最完美的靶點組合？（詳細參見NATURE BIOTECHNOLOGYVOLUME34 NUMBER 12 DECEMBER 2016 1215）

　　從這個13個藥物的小樣本分析來看，我們是不是可以認為：處于臨床研究階段的雙特異性抗體藥物最好呆在原地不要動，還有機會喘喘氣；只要動一下，80%的幾率是死，是你你干嘛？而這還只是II期以前的項目，而在III期死亡的例子我們不能說是天天聽，起碼是年年見。不管你多么的有承受力，如果這些藥物是你投資來開發的，看到這樣的結果，是不是至少要倒吸一口涼氣？！

　　星星之火已經點燃燎原之勢其路漫漫

　　開篇已經提到，現在對這個技術確實是火得發燙，平臺類技術公司就可以找出80家以上，項目在《藥物統計》一文中提到了114個，對這個數據我認為應該是大大低估。從我的接觸層面來看，至少有2個人可以給我拿出3-10個雙特異性抗體藥物來，而且都有純化效果圖、細胞水平甚至動物模型上的數據。這些項目肯定不在114個統計之列，大家想想，加上沒有進入臨床研究的項目，總數應該是多少？腦洞大開地去推測一下吧，用星星之火來描述肯定不過分，如果用爛大街來描述一定會招更多人來恨我。我倒是非常希望周期性地看到《114藥物統計》一文的續篇《114個在研雙特異性抗體藥物今安在？》，每隔2-3年我們回過頭來再梳理一些這些在研藥物的進展，可能更加有助于我們理性理解這一技術的發展脈絡。

　　盡管雙特異性抗體藥物研發呈現出星星之火之勢，但是有一點我們不可否認：無論是從項目早期開發的效率（從抗體發現到效果評估）、穩定細胞株的構建、純化工藝的建立、質量標準的確立、安全性評價與臨床研究，每一個節點都趕不上傳統抗體，最好的也不過是接近，這里還不算針對兩個抗原的抗體的協調性的研究，那一道坎都不是那么容易邁過去的。

　　做雙抗、寫雙抗的人，總是喜歡拿Micromet 11.6億美元被Amgen收購來說事。的確，榜樣的力量總是無窮的，但是榜樣的力量也告訴你每一個領域只能有一個標桿，標桿只是你的榜樣，不是人人都可以成為標桿的。這個交易的結果與現狀前面已經說了，這里再八卦一下這樁交易的花邊故事。Micromet是依托于德國慕里黑免疫學研究所在1993年成立的，后來在馬里蘭也設立了分公司，在2012年的這樁交易完成后，其首席科學家Dr. Patrick Baeuerle成為了Amgen主管研發的副總、Micromet在德國的公司被改名為Amgen Research (Munich) GmbH,不說這個交易本身，至少Amgen是認可Patrick博士在免疫學領域的領導和權威地位的。Micromet從創立到被收購也經過了漫長的20年時間，而BiTE技術的提出肯定在公司成立之前就有了早期的概念或者理論基礎。常常說10年磨一劍，人家可是20年才磨了這一劍。還有人磨了一輩子，可能劍的影子也沒有看到（包括看和寫的你和我）。在2012年前，現在看到的細胞免疫治療已經出現了些許的苗頭，業界大佬都是蠢蠢欲動，而Blincyto的技術思路基本跟CAR-T是一樣的，現在我們在談的任何一個CAR-T方案放在BiTE技術平臺上，在理論上都是成立的。而BiTE是可以出產品的平臺技術，CAR-T成功了不過是一個技術方案，產品是可以批量生產而技術方案只能一個一個地去做，哪一個市場價值大，這個問題不用思考，人人都可以得出結論，正是基于這樣的考慮Amgen才不惜代價將Micromet收入麾下（再次強調，這里完全是八卦）。可是經過3年的后期開發，即使Blincyto在2014年獲得了批準，Amgen顯然也感覺到了Blincyto的前景沒有原來想象的那么美好，才轉過身來在2015年又與Kite簽署了聯合開發CART細胞治療的戰略協議。2014年Blincyto當初上市時的定價與最近人們在討論的細胞治療的期望定價是不是非常接近？細胞治療的主要適應癥與Blincyto現在正在進行的其他適應癥是不是基本一致？從這些我們是否可以看出Amgen當初的投資邏輯。從Blincyto的成功獲批再反過來看Juno與Kite的步履蹣跚，是否也可以看出人家的決策智慧。

　　我們都知道，大公司其實缺的不是錢，缺的是產品。這就是我們看到任何新技術出現了，不論生死，不論成敗他們都會毫不猶豫地一擲千金參與其中賭一把、玩一票。因為他們有這個需求、有這個本錢。

　　能看中文、能開雙抗公司的估計這些錢多半還是來自中國，做出的產品下家也首先鎖定的是中國企業。暫且不論你是否有Patrick的學術地位、也不論你的Micromet是不是真的，我都當你成了，現在你能找到中國的“Amgen”？就那么一個自以為是的技術平臺，那么幾個剛剛上I期或者大部分還在臨床前的品種。Blincyto在2001年就開始臨床試驗，在進行了2個I期研究都出現十分明顯的治療毒性，在2004年重啟I期，將給藥時間延長從原來的2-4小時，改為4-8小時才算是闖過了這個鬼門關。不要說11億美元，11億人民幣的買家你也找不到。即使放眼全球，在雙抗領域，下一個Micromet這種針尖對麥芒的機遇與巧合怕是也難以再現。

　　寫到這里大家一定認為我特別排斥雙抗這個技術，其實我還沒有這個資格和能力，這個技術到底能不能成事，最后還是由市場來決定。對于制藥行業中的從業者，我衷心地希望雙抗能出好產品，因為人類對任何新技術的投入除了科學探索外，還是希望最好也真正地能造福人類。雙抗技術與公司如雨后春筍一般地冒出來，至少說明3個問題：1.這個領域門檻不高，有點能力就可以涉足；2. 這個領域還有太多的痛點沒有解決，大家都認為有機會；3.這么大的社會資源投入到一個技術領域，肯定會有所成就，這個是雙抗的希望所在，不過其路漫漫而已。