近日，哈爾濱工業大學生命科學中心何元政課題組在溶血磷脂酸受體6（LPAR6）的配體識別和激活的分子機制方面取得新進展，揭示了非內皮分化基因（EDG）家族受體中的溶血磷脂酸受體LPAR6獨特的溶血磷脂酸（LPA）結合模式。1月24日，研究成果以《溶血磷脂酸受體LPAR6的配體識別和激活的分子機制》（Molecular mechanism ofligand recognition and activation of lysophosphatidic acid receptor LPAR6）為題發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。該研究為靶向LPAR6治療脫發癥的藥物設計提供重要結構基礎。
LPAR6作為非EDG家族的LPA受體，與多種脫發疾病密切相關，并在調節腫瘤T細胞的趨化排斥方面發揮關鍵作用，因此LPAR6是毛發疾病和癌癥的潛在藥物靶點。然而，關于人源LPAR6結合配體以及下游G蛋白的三維結構信息仍然缺乏，其配體激活機制、下游信號偶聯機制也未見相關報道。
鑒于LPAR6在治療脫發和其他疾病方面的巨大潛力，何元政課題組運用冷凍電鏡技術解析了LPA結合的人源LPAR6與下游Gα13以及Gαq蛋白復合物的單顆粒冷凍電鏡結構。這些結構揭示了明顯不同于EDG家族LPA受體LPAR1的獨特配體結合和識別模式。具體來說，LPA運用其帶電的一端與LPAR6的跨膜螺旋5-6和細胞外環2的關鍵極性殘基形成廣泛的極性相互作用網絡（如圖）。團隊通過結構比較和同源性分析表明，EDG和非EDG家族LPA受體分別采取截然不同的LPA結合模式，團隊還通過功能誘變分析驗證了這些結構上的觀察結果。此外，該研究進一步揭示了LPAR6的激活機制和下游G蛋白偶聯原理。這些發現不僅為開發精準靶向LPAR6的新型小分子藥物提供重要結構依據，也為探索其他GPCR的功能和機制提供新思路和方法。
LPAR6的配體識別模式
何元政研究員為論文通訊作者，何元政課題組博士研究生段亞寧為論文第一作者，何元政課題組博士后徐珍媚和本科生郝博宇參與相關研究工作。
該研究獲國家自然科學基金、空間環境與物質作用前沿科學中心、哈工大生命科學中心啟動基金等資助。
論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2415426122
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