喚醒HIV根除艾滋病

　　最近，由美國Sanford Burnham Prebys醫學研究所（SBP）科學家帶領的一個研究團隊，發現了一類新藥，可用于清除艾滋病患者體內潛伏的艾滋病毒（HIV），從而徹底消除病毒。由于這些藥物已經進入癌癥治療的臨床試驗，因此，批準其用于治療艾滋病的路線，可能會比往常明顯更短。延伸閱讀：艾滋病研究突破：喚醒潛伏的HIV。

　　抗逆轉錄病毒療法，已經使艾滋病病毒感染者能夠攜帶HIV生活幾十年。然而，患者繼續攜帶小而持久的細胞庫，這些細胞內隱藏有艾滋病毒。也就是說，艾滋病病毒的基因居住細胞里，但是其遺傳編碼從不被讀取并制造蛋白質，因此，免疫系統發現不了它們。

　　本文第一作者、SBP免疫和發病學項目主任Sumit Chanda博士實驗室的博士后Lars Pache 指出：“如果你讓艾滋病患者停止抗逆轉錄病毒治療，這些休眠的細胞當中，有一些細胞就會再度覺醒，制造更多的病毒，使疾病復發。治療艾滋病的關鍵是，清除這些具有潛伏性HIV的細胞。”

　　重新激活潛伏的HIV感染細胞，這樣就可以殺死它們，這種方法被稱為“懾殺（shock and kill）”。到目前為止該方法仍然是難以捉摸的，因為再度激活病毒的候選藥物，稱為潛伏逆轉劑（LRAs），似乎缺乏足夠的效力，或者，可能引發大規模的免疫系統激活，這本身就可能是致命的。

　　這項新的研究，發表在九月九日的Cell子刊《Cell Host & Microbe》雜志，Chanda說：“用一類稱為Smac類似物的藥物，進入到一個分子后門——一個細胞通路，可以作為一種強烈的警報喚醒病毒，但不會激活免疫系統。”

　　在這項研究中，研究人員首先在宿主細胞內廣泛搜索幫助抑制病毒的基因。他們發現，一個基因——BIRC2的缺失，可增加艾滋病病毒的活性，Smac類似物——在癌癥早期臨床試驗中已經被證明是安全的，通過抑制BIRC2和相關分子而發揮作用。

　　Chanda解釋說：“這些實驗帶領我們開發出一種策略，利用Smac類似物來喚醒休眠的HIV病毒，這樣它就可以被免疫系統發現并清除。”

　　Chanda在SBP的同事Nicholas Cosford博士，最近發現了一種有效的BIRC2抑制劑——SBI-0637142。Chanda說：“雖然有臨床階段的Smac類似物可用，但它們不是專門開發用于HIV-1治療的。我們內置藥物LRA的活性，比目前臨床開發的小分子更強大約10-100倍，從而使其成為解決艾滋病潛伏一種有前途的新一代候選藥物。”

　　艾滋病毒的基因隱藏在其宿主中的一部分原因是，它們用緊密纏繞的DNA覆蓋自己。一類藥物——稱為組蛋白去乙酰化酶抑制劑，可解開這些DNA，被用于治療各種疾病。雖然迄今這些抑制劑沒有很好發揮作用，來激活潛伏的HIV，但是，它們可能與Smac類似物（包括SBI-0637142）相結合而發揮作用。

　　關鍵的問題是，它們是否能再度激活正接受抗逆轉錄病毒治療的HIV感染者細胞中的病毒。研究人員將SBI-0637142與組蛋白去乙酰化酶抑制劑（帕比司他）結合，發現有跡象表明，病毒已經再度覺醒，卻沒有觸發免疫激活。

　　Chanda說：“我們預期，我們會看到一個協同效應，因為這些藥物沿著平行的路徑發揮作用。”

　　他們在接受LCL161和帕比司他聯合治療的患者中，看到了相同的結果，LCL161是一種Smac類似物，已經進入腫瘤治療的階段1和階段2試驗。Chanda說：“這是對HIV打出的組合拳，最終，一種雞尾酒藥物可能是治愈HIV所必需的。”

　　科學家希望與制藥公司合作，開發這些分子，并在艾滋病毒潛伏的臨床模型中進行評估，如果它們符合安全性和有效性標準，就將它們轉入人體測試中。