回顧2018，展望2019——美國生物制藥行業

　　2018年上半年，生物制藥行業火熱的表現讓所有人都幻想著新的“黃金時代”即將來臨，誰都不曾懷疑未來生物醫藥光明的前景。然而，當我們站在年末回顧的時候，才發現改變其實已在夏末悄然來臨，資本市場更是提前感受到了行業的冷暖。圖1，NBI（The Nasdaq biotechnology index）指數顯示，生物制藥行業的波動比整個宏觀市場更為激烈，不到三個月的時間里增長率就由巔峰時期超35%暴跌至不足15%，足見行業動蕩之慘烈。

　　對近幾年已上市生物醫藥公司IPO過程進一步追蹤會發現，從今年的第一季度開始，華爾街的資本就越來越謹慎。私人資本在公司即將上市前（pre-IPO）突擊買入的價格較之最后的發行價，其漲幅中位值在2018年的第二季度已經跌至2017年年初的水平，而公司實際的發行價較之IPO時定價也在第二季度跌至2015年年初水平。

　　在此背景下，今年新進入資本市場的生物醫藥IPO新貴表現平平，中位值與前幾年上市的公司幾無差別，均是低于發行價，整體表現甚至比2017年還差。但是，還好這只是第一年，至少我們還可以期待在未來的三五年之內，這些新貴們厚積薄發，有更出色的表現，從而證明我們現在的擔心只不過是虛驚一場。

　　無論是私人公司還是上市公司，被巨頭控股收購一直都是最好的歸宿之一，也是這類公司投資者們最樂于見到的。只不過圖4顯示，從2016年開始，行業巨頭們對私有新興生物醫藥公司的熱情就開始逐漸降溫，今年的收購數更是創造了歷史新低；其對上市公司的態度近四年也只是不溫不火，與2017年整體水平基本相當。圖5則說明了私人資本的恐慌并非杞人憂天，今年私人公司被收購的數量和總值占全部M&A比重均創造的近四年的新低，數量占比更是不足前三年最低值的一半。

　　監管、創新和政策

　　這是最壞的時代，也是最好的時代。即便資本市場的動蕩加劇，仍有眾多的業內人員對明年滿懷期待，因為FDA支持新藥加速審批上市的立場似乎是越來越堅定。除去2016年，近四年FDA批準上市新藥的數量遠超近10年的平均水平，今年獲批的新的生物藥和化藥數量則極有可能雙雙創下新高，EP預測總數達到破紀錄的64個。此外，自2012年突破性療法設計概念被創造以來，FDA對新藥的審批也更加寬容，基于替代終點通過加速評審獲批上市的新藥不斷增加，不過2018年的官方數據還未公布（FDA最新發文顯示截止11月30日為55個）。

　　但是，對萬眾矚目的“免疫檢查點”抑制劑類生物藥物而言，FDA態度的轉變似乎已經開始。在過去的數月里，已經由數個anti-PD-(L)1 藥物沒能通過評審，EMA則要求Bristol-Myers Squibb 和 Astrazeneca 提供更多的證據證明其Opdivo和Imfinzi治療肺癌的效果。針對FDA評審過于寬松的批評的聲音逐漸增大，這樣固然能幫助企業加快產品商業化，但也增加了患者用藥的風險，鑒于藥品不部分良反應發生對于長期用藥和大樣本人群的要求，一個相對寬松的審批時代造就的繁榮也許正在傷害著整個行業。

　　也許，FDA立場的轉變比我們預計要快很多。

　　創新與研發永遠是這個行業最動人的故事，上演了無數的山窮水盡和絕處逢生。2019年也不會例外，免疫腫瘤方面有Lilly新獲得的pegilodecakin聯合Keytruda作為一、二線療法治療非小細胞肺癌試驗中期數據；Merck & Co的Cavatak也有幾項針對多種腫瘤類型的II期試驗，結果將很快公布；血液相關腫瘤方面Immunogen, ADC Therapeutics 和 Regeneron也將公布抗體藥物聯合治療白血病和淋巴瘤的進展；CAR-T當然也不會缺席，Fate Therapeutics 和Atara等公司的同種異源方法將備受關注，后者更是將在上半年公布其現有T細胞免疫療法Tab-cel?的第一個三期臨床研究核心數據；Celgene花在Juno CAR-T療法身上的90億美金是否值得，也將得到檢驗，其首要CAR-T項目Transcend-NHL 研究計劃2019提交試驗數據，為2020年中期的批準做準備；小分子藥物方面，Loxo Oncology 和Bayer的larotrectinib獲批引起了行業騷動，更多的公司會視其市場表現擇機而入。

　　從細胞療法到免疫腫瘤，再到小分子研究，可以確定的是：2019年生物醫藥最熱門的領域依然是腫瘤。

　　上述的看點都還是是臨床研究階段的結果，下面圖9則是已提交FDA，等待最終審查的產品，畢竟被FDA認可的創新才是真正的創新。而且，它們最后的評審結果也在一定程度上代表了2019年FDA的態度。

　　政治是未來一年繞不開的話題。中期選舉中民主黨重新奪回眾議院，意味著政府部門將更加分裂。盡管民主黨現在有更多的權力推動抑制藥價的相關立法，甚至可以讓政府同醫藥公司直接協商降低藥價，但是當前兩黨對立的情況下，相關提議能被提交給特朗普總統的可能性微乎其微。即使通過妥協雙方能夠達成合作，民主黨又是否真的愿意在2020年連任大選到來之際，把如此重大的勝利拱手送給特朗普？兩黨之間是否能就降低藥價達成共識？以及達成何種程度的共識？這些都是無法確定的。

　　2019的展望

　　經濟周期在繁榮、衰退、蕭條和復蘇階段反復，生物制藥行業也經歷了數度的興衰起落，生命科學技術卻從未停止進步，未來也是如此。每一次技術的突破都能引領行業走向繁榮，但等待的過程卻是漫長的而又隨機的，也許是一年，也許是十年，也許更久。

　　2018年也終會被記住，也許是因為它見證了這個行業輝煌的結束，也許是因為它開啟了未來數年的動蕩時期，也許是因為它是一個新的黃金時代散發的第一縷光。不管怎樣，我們每一個從業者都是這一切的參與者、經歷者和見證者。

　　最后，附上2019年生物醫藥公司和產品的基本預測。看起來Humira依然會是賣得最熱的產品，而輝瑞也將再次坐穩行業第一，更普遍的情況是幾家歡喜幾家愁。