基于多肽的腦靶向納米傳遞系統的最新成果

　　10月11日，國際學術期刊Nature Communications(《自然-通訊》)在線發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院巫林平課題組和英國紐卡斯爾大學教授Moein Moghimi研究團隊共同合作，基于多肽的腦靶向納米傳遞系統的最新成果“Crossing the blood-brain-barrier with nanoligand drug carriers self-assembled from a phage display peptide”。噬菌體展示肽或細胞穿透肽修飾在納米顆粒表面經常會喪失其靶向性，該研究通過對噬菌體展示技術篩選的腦靶向多肽進行化學修飾，賦予其納米自組裝功能，克服多肽在納米顆粒表面修飾靶向性差的缺點，研究其通過腦血屏障機理，并成功把功能性小干擾核酸(siRNA)傳遞進大腦，提高了納米顆粒主動靶向的有效性和特異性。該系統為小分子、多肽和核酸等藥物的單獨或聯合靜脈給藥通過腦血屏障進入大腦提供了潛在的技術平臺，為現代療法和基因藥物治療神經退行性疾病提供了更多可能性。

　　納米顆粒載體在檢測、監測和治療各種疾病的特異性靶向性傳遞治療藥物和診斷試劑方面受到廣泛關注。藥物靶向載體的一個主要策略是對納米顆粒進行多種靶向配體(如葉酸、抗體及其片段、功能多肽)的表面功能化，這一過程通常被稱為“主動靶向”。噬菌體展示技術是一種對于鑒定和篩選靶向多肽配體很有價值的工具。絲狀噬菌體fd通過少量拷貝的噬菌體多肽就可以精準地特異性結合細胞靶點，但是用成百上千個人工合成的噬菌體多肽表面修飾的納米顆粒則通常存在靶點結合弱的缺點，無法特異靶向相關細胞組織。巫林平課題組猜想一些噬菌體展示多肽是由其層級結構識別并結合它們的相關靶點，而不是其單體形式。為了證明該猜想，該研究選擇腦靶向多肽GYR為突破口。數以萬計的候選藥物被開發用于治療腦部疾病，但是98%的小分子藥物和幾乎100%的大分子藥物，無法自由通過血腦屏障(BBB)進入大腦，成為阻礙腦部疾病治療的主要因素，因此急需開發特異高效的納米載體使藥物跨過血腦屏障轉運進入大腦，從而能改變腦部疾病的治療策略。GYR多肽是通過絲狀噬菌體fd克隆展示篩選出來的15個氨基酸多肽，其在體外的人腦毛細血管內皮細胞hCMEC/D3和體內鼠腦內皮具有高結合特異性。但是GYR修飾的脂質體納米顆粒卻沒有腦組織靶向性。為了克服這個缺點，該研究對GYR進行化學改性，賦予其兩親性，從而控制其自裝行為。化學修飾的GYR多肽可以自組裝形成核殼納米顆粒和多重交叉的β折疊納米纖維(簡稱為納米配體載體)。

　　研究發現該層次結構的納米配體載體通過轉鐵蛋白受體(transferrin receptor)和晚期糖基化終產物受體(the receptor for advanced glycation-end products)靶向腦內皮細胞，并可以高效穿過小鼠血腦屏障到達神經元和小膠質細胞。更為重要的是納米配體載體可以裝載靶向β-分泌酶1(BACE1)的siRNA分子(BACE1酶是產生β-淀粉樣蛋白關鍵酶，而β-淀粉樣蛋白在大腦中的過度累積是阿爾茲海默癥典型的病理特征，所以BACE1酶是阿爾茲海默癥治療藥物的熱門靶點)通過靜脈注射進入小鼠大腦中，并有效地抑制BACE1的表達。整個系統沒有毒性和炎癥反應。因此，該研究開發的納米配體載體作為一種安全的多功能納米載體，避免了噬菌體展示肽表面修飾納米顆粒主動靶向有效性和特異性弱的缺點，通過化學修飾賦予多肽配體自組裝形成可靶向的納米載體來實現主動靶向性。為中樞神經疾病藥物的腦靶向傳遞臨床轉化研究提供新的技術和理論基礎。

　　廣州生物院為論文第一單位，巫林平和Moein Moghmi為通訊作者。該研究得到國家重大新藥創制、廣州市科技計劃項目等資助。