基于深度學習的RNA多類型修飾解析算法

中國科學院動物研究所研究員趙方慶團隊開發基于納米孔RNA直接測序技術與深度學習策略的RNA修飾圖譜解析算法ORCA。相關研究發表于《自然-通訊》。

基于深度學習的RNA修飾系統識別與注釋模型  論文作者供圖

RNA修飾對RNA的剪接加工、出核轉運、以及RNA的穩定性和翻譯效率有著重要的調控作用。但現有研究難以實現多種RNA修飾的同時檢測。如何在同一轉錄本上系統解析不同修飾的分布模式，探究修飾間的協同或競爭關系，并闡明它們如何共同調控RNA剪接加工等關鍵生物學過程，仍是該領域面臨的重要挑戰。

近年來，新興的納米孔RNA直接測序技術為系統檢測RNA修飾等核酸化學結構變化提供了重要技術基礎。然而，現有基于納米孔RNA直接測序的修飾識別算法多依賴于體外轉錄合成的修飾訓練集，僅能識別有限修飾類型；或基于不同樣本間電信號水平變化進行修飾差異比較，難以實現對RNA修飾圖譜及其互作模式的全景檢測，極大限制了RNA修飾研究的深入開展。

ORCA通過創新的信號多態性特征提取與域對抗學習策略，克服了RNA修飾檢測對特定修飾類型訓練集的依賴問題。ORCA僅需使用6種體外轉錄合成的RNA修飾數據集進行訓練，即可在mRNA及核糖體RNA中對超過15種修飾類型的系統識別及化學計量比預測，大幅拓展了現有DRS數據中可解析的RNA修飾類型范圍。

在此基礎上，研究團隊進一步建立了基于遷移學習的RNA修飾類型注釋方法，實現了多種已知RNA修飾類型的可靠注釋。同時，通過對背景修飾位點的隨機采樣作為負樣本訓練，有效避免了對未知新型修飾類型的錯誤分類。在保證結果可靠性的同時，顯著擴充了目前已知RNA修飾位點的數量。

研究團隊進一步利用SGNex項目中多個人類細胞系的RNA直接測序數據，構建了跨細胞類型的RNA修飾全景圖譜，發現RNA修飾位點在轉錄本上呈現系統的成簇分布。并進一步建立了修飾簇互作識別模型，在單分子水平上對鄰近修飾位點間的協同或互斥發生進行系統鑒定，發現轉錄本異構體特異的修飾位點附近存在剪接調控因子及修飾相關RNA結合蛋白結合位點的顯著富集，提示RNA修飾與剪接加工過程之間存在系統性的功能關聯，為深入研究轉錄組的表觀修飾多樣性及其復雜的調控機制提供了重要的研究思路。

ORCA方法通過納米孔RNA直接測序技術與人工智能算法的深度融合，實現了RNA修飾檢測種類與數量的顯著提升。該研究進一步揭示了RNA修飾位點的系統性鄰近分布及其協同調控模式，為解碼RNA修飾的動態互作及其在不同生物學背景下的調控機制提供了具有高度通用的計算生物學工具。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68419-y