多篇文章聚焦腫瘤抑制基因研究新成果！

　　小編整理了多篇研究成果，共同解讀腫瘤抑制基因研究領域的新成果，與大家一起學習！

圖片來源：Science, 2019, doi:10.1126/science.aau0159

　　【1】Science：揭示西蘭花抗癌新機制！讓腫瘤抑制基因再激活的新型抗癌療法出爐

　　doi：10.1126/science.aau0159

　　在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院等機構的研究人員證實利用在西蘭花中發現的這種成分靶向這個稱為WWP1的基因抑制易患癌癥的實驗室動物中的腫瘤生長，相關研究結果發表Science期刊上。

　　作為一個眾所周知的強效的腫瘤抑制基因，PTEN是人類癌癥中最常發生突變、缺失、下調或沉默的腫瘤抑制基因之一。某些遺傳性PTEN突變可導致以癌癥易感性和發育缺陷為特征的綜合征。不過鑒于這個基因的完全喪失會觸發一種不可逆轉的強效的安全機制來阻止癌細胞增殖，這個基因的兩個拷貝（人類的每個基因有兩個拷貝，一個拷貝來自父本，另一個拷貝來自母本）很少同時受到影響。相反，腫瘤細胞表現出較低水平的PTEN，這就提出了一個問題，即將癌癥環境中的PTEN活性恢復到正常水平是否能夠激活這個基因的腫瘤抑制活性。

　　【2】Nature：操縱腫瘤抑制基因RB有望治療肺癌

　　doi：10.1038/s41586-019-1172-9

　　在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員在已建立的致瘤KRAS驅動的小鼠肺腺癌進展和通路重新激活過程中模擬了RB丟失，相關研究結果發表在Nature期刊上。

　　這些研究人員發現RB丟失能夠讓癌細胞在腫瘤進展期間繞過兩個不同的屏障。首先，RB丟失消除了在惡性進展期間對MAPK信號擴增的要求。他們鑒定RB的CDK2依賴性磷酸化作為MAPK信號轉導的一種效應物，并且也作為對CDK4和CDK6的抑制產生抵抗性的關鍵調節物。其次，RB失活讓細胞狀態決定因子的表達失去調節，從而促進譜系失真（lineage infidelity）并加快了轉移能力的獲得。

　　【3】Science：揭示腫瘤抑制基因BAP1失活為何僅促進腫瘤在特定組織中形成

　　doi：10.1126/science.aav4902

　　在一項新的研究中，來自美國基因泰克公司的研究人員在一種BAP1誘導性癌癥小鼠模型中，針對這種組織選擇性如何作用于腫瘤抑制基因BAP1提供了一種相對簡單的解釋，相關研究結果發表在Science期刊上。

　　這些研究人員發現在包括小鼠胚胎干細胞、成纖維細胞、肝細胞和胰腺細胞在內的大多數細胞中，BAP1缺失會導致細胞凋亡，但是這不會誘導黑素細胞和間皮細胞凋亡。但是在形成腫瘤的組織中，即便BAP1不存在，具有抗凋亡作用的基因遭受的調節差異也會允許這些組織中的細胞存活下來。至少對這種腫瘤抑制基因而言，它的失活通常會導致細胞凋亡。然而，這種機制在一部分組織中失效了，從而允許這些組織中的細胞發生增殖并導致腫瘤產生。

　　【4】Cancer Cell：一種錯誤的編輯酶類或會促進腫瘤抑制基因缺失 并加速白血病進展

　　doi：10.1016/j.ccell.2018.11.017

　　近日，一項刊登在國際雜志Cancer Cell上的一篇研究報告中，來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究發現，利用干細胞酶類ADAR1來檢測“復制編輯”（copy editing）或能作為一種特殊的分子雷達來幫助進行惡性腫瘤的早期檢測，同時還能為研究人員提供新型的治療靶點幫助開發抑制癌細胞對化療和放療耐藥的新型療法。

　　ADAR1酶在20多種腫瘤類型中都處于活性狀態，腺苷脫氨酶（Adenosine deaminases）是由ADAR基因編碼的三種類型酶類家族，其代表著作用于RNA的腺苷脫氨酶，這些酶類能通過修飾雙鏈RNA分子內部的核苷酸來調節基因的表達，同時也能在新的干細胞中充當“基礎編輯”的角色。

　　【5】Nat Med：腫瘤抑制基因ARID1a或能作為免疫療法療效的新型生物標志物

　　doi：10.1038/s41591-018-0012-z

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的科學家們通過研究發現，一種頻繁突變的腫瘤抑制基因—ARID1a的功能性缺失或會誘發正常DNA修復功能的缺失，并且促進腫瘤對免疫檢查點抑制劑療法變得敏感，前期研究結果表明，ARID1a的突變或能幫助有效預測免疫療法的成功性。

　　文章中，研究人員首次闡明了ARID1a在調節DNA錯配修復（MMR）上扮演的關鍵角色，DNA的錯配修復時細胞糾正DNA損傷的正常過程；研究者指出，利用靶向作用PD-1的免疫檢查點抑制劑療法或能成功減輕機體的腫瘤負擔，并且延長攜帶ARID1a缺失腫瘤的小鼠模型的壽命。ARID1a的突變頻發于廣泛的癌癥類型中，尤其是在某些類型的癌癥中常常突變頻率較高（15%-50%），比如卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌和膀胱癌等，然而大部分突變都會誘發ARID1a功能的缺失，從而就使其成為了一個不太理想的治療靶點。

　　doi：10.1200/JCO.2017.75.5215

　　在關鍵腫瘤基因中所鑒別出的新型種系改變或許會促進兒童易患白血病，同時還會使其在后期有四分之一的概率患上第二種癌癥，近日，來自圣猶大兒童醫院的研究人員通過研究對3858名急性淋巴細胞白血病(ALL)患兒進行TP53腫瘤抑制基因的測序，最終鑒別出了11中高風險的種系突變，這些改變和基因活性下降明顯相關，而且相比非患病兒童而言，這些突變在ALL患兒中的出現頻率是前者的5倍多，相關研究刊登于國際雜志Journal of Clinical Oncology上。

　　種系突變通常會發生遺傳，而且會在所有細胞的DNA中存在，并不僅僅存在于腫瘤細胞中的DNA，本文研究中，研究者發現，相比其它ALL患者而言，攜帶高風險TP53突變的26名患者因病死亡或出現相關并發癥的可能性是前者的幾乎4倍。研究者Jun J. Yang博士表示，這些種系突變對于攜帶者而言或許是雙重打擊，不僅會使得攜帶者患白血病的風險增加，還會促進其疾病復發或患上第二種癌癥。

　　【7】Nature：揭示腫瘤抑制基因LATS控制人乳腺細胞命運機制

　　doi：10.1038/nature20829

　　乳腺癌為何產生？某些乳腺癌病人如何對常規療法產生抵抗性？在一項新的研究中，來自瑞士巴塞爾大學的研究人員對乳腺組織中這些分子過程獲得新的認識，他們鑒定出腫瘤抑制基因LATS在乳腺癌產生和治療中發揮著關鍵性的作用，相關研究結果發表在Nature期刊上。

　　所有的乳腺癌都不是同樣產生的。在高達70%的乳腺癌中，它們都有雌激素受體（estrogen receptor， ER）。如今，這些雌激素受體陽性乳腺癌能夠相對較好地加以治療。這些癌癥需要雌激素才能生長，因此雌激素受體是許多藥物的靶標。這些藥物干擾雌激素表達、結合到雌激素受體上或者加快它的降解。

　　【8】Science：揭秘腫瘤抑制蛋白TP53突變的顯性負面效應

　　doi：10.1126/science.aax3649

　　近日，一項刊登在國際雜志Science上題為“A dominant-negative effect drives selection of TP53 missense mutations in myeloid malignancies”的研究報告中，來自美國和德國多個研究機構的科學家們通過研究揭示了TP53突變或具有顯性的負面效應（dominant negative effect），文章中，研究者描述了TP53基因突變及其發揮作用的分子機制，此外研究人員還通過對基因進行編輯來檢測理論結果以及他們學到了什么。

　　腫瘤蛋白TP53是人類多種癌癥中最常見的突變基因，大約40年前科學家們鑒別出了該基因，從那時候開始很多研究人員相繼開始對該基因進行研究；其中一項研究就是，當該基因突變時，其會給予抑制腫瘤進展的蛋白添加新的功能。這項研究中，研究人員描述了TP53基因突變的顯性負面效應，這種效應會導致野生型TP53的活性下降，野生型的TP53即為天然非突變的TP53形式，這種顯性負面效應是指當基因發生突變時，其會導致基因產物反向影響相同細胞中野生型的基因產物。

　　【9】Nat Commun：科學家發現特殊的腫瘤抑制子或是乳腺癌細胞的致命弱點

　　doi：10.1038/s41467-018-05266-6

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自南卡羅萊納醫科大學等機構的科學家們通過研究發現，由于腫瘤抑制子和癌基因之間的失調，正常的乳腺細胞或能阻止乳腺癌的成功放療效應。腫瘤抑制子常常能夠扮演“車閘”的角色，其能阻斷癌細胞失控生長，而癌基因則是癌癥發生的加速器。

　　這項研究中，研究人員對名為PTEN的腫瘤抑制基因進行了研究，該基因在人類癌細胞中處于突變狀態；研究者最初驚人地發現，在一些無癌的女性機體中，其機體間質或支持性的結締組織中存在異常低水平的PTEN。研究者Michael C. Ostrowski教授表示，正常細胞中PTEN的缺失是一種特殊的生物標志物，其能幫助研究人員鑒別出哪些乳腺癌患者能因特殊抑制劑及標準放療的聯合療法而獲益。

　　【10】Nature：重磅！科學家在免疫細胞中鑒別出重要的腫瘤抑制子！

　　doi：10.1038/nature24649

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自慕尼黑工業大學的研究人員通過研究在免疫系統T細胞中發現了一種“緊急關閉開關”（emergency shut-off switch），相關研究結果或有望幫助研究人員開發新型療法抵御因免疫細胞缺陷而誘發的T細胞非霍奇金淋巴瘤。

　　在人類機體中，T細胞通常負責幫助檢測并且殺滅癌細胞，然而但T細胞的基因組出現缺陷時問題就接踵而至了，如果這種缺陷影響了負責細胞生長的基因組區域（癌基因區域），那么T細胞就會轉化成為一種失控的分裂腫瘤細胞，而且，機體抵御癌癥的重要組成部分—T細胞就會失去功能。