大腦記憶是如何產生的？操控記憶痕跡時代已不遠

　　據國外媒體報道，什么是記憶？1904年，德國生物學家理查德·西蒙（Richard Semon）提出了一個觀點，指出記憶的痕跡是由一組不連續的大腦細胞連接之后拼湊起來的。他將這種想象中的生理回路稱為“engram”，即“記憶痕跡”。在之后的時間里，記憶痕跡在科幻小說和“山達基”（scientology）體系中一直有著頑強的生命力。

　　然而，證實記憶痕跡的存在還需要等到后來光遺傳學（optogenetics）技術的發展。正是有了用光激活的“鑷子”，科學家才得以對記憶痕跡回路進行精細的剖析。2012年，日本生物學家利根川進利用光遺傳學技術，在麻省理工學院的實驗室里首次揭示了記憶痕跡的真實存在。

　　在去年4月發表的一篇論文中，利根川進的實驗室又揭示了記憶痕跡如何在大腦海馬產生，然后上傳、存儲到大腦皮層的詳細過程。對記憶保存細節的解析，為扭轉記憶失敗或記憶過于活躍提供了新的思路和方法。

　　“在原理上，這項研究揭示了我們應該如何處理那些在創傷后壓力癥（PTSD）中變得過于活躍的細胞，”澳大利亞昆士蘭腦神經科學研究所的主管Pankaj Sah說，“某種程度上，發現這些非常完整的記憶可以如此離散，實在是令人意外。”

　　第一次有關人類記憶形成和儲存的實驗性證據要追溯到1953年。當時，27歲的美國人亨利·莫萊森（Henry Molaison，在醫學界以H.M。知名）為了治療癲癇癥，切除了大腦中三分之二的海馬體。令主持手術的外科醫生感到震驚的是，這次手術摧毀了莫萊森產生新記憶的能力，而他原來的記憶則保留了下來。

　　這場計劃外的實驗表明海馬體是形成新記憶的必需結構，尤其是背景豐富、每天都會產生的“間歇性”記憶，比如今天早上你遛狗時所見到的一切。不過，這些細節豐富的記憶并沒有儲存在海馬體中。隨著時間推移，它們會被轉移到大腦的外層——大腦皮層。在早前的研究中，如果對患者的大腦皮層進行電刺激，他們就會喚起特定的記憶。

　　這些記憶的上傳通常與信息的壓縮有關，有點類似我們壓縮電腦文件，以進行長期保存的方式。此前研究者認為，這一過程發生在數天時間內。這種粗線條的認識直到5年前才有所改變。當時，利根川進的實驗室——由日本RIKEN腦科學研究所和麻省理工學院合作組建——利用先進的光遺傳學技術，將幾個近乎神話的觀點付諸實踐。其中之一便是理查德·西蒙的“記憶痕跡”。西蒙提出，一段記憶會在大腦中留下生理痕跡；而大腦在受到刺激時，會回放這段記憶。

　　在西蒙的觀點提出幾十年之后，研究者才了解了神經元通過電脈沖傳遞信息的機制。此后，研究者破譯了許多在神經元之間傳遞的電信號；并揭示了學習和記憶如何對應于神經元之間突觸的加強。

　　然而，還沒有人能夠將大腦中某一組特定神經元與某一段特定記憶對應起來。1999年，諾貝爾獎得主弗朗西斯·克里克（Francis Crick）把他的聰明才智轉向了大腦謎題的破解中。他提出，如果想取得突破，或許應該用光脈沖來刺激活體動物的單個神經元。“這聽上去似乎很難做到，”克里克寫道，“但其實是可行的，分子生物學家可以設計出一種特定的細胞類型，使其對光敏感。”

　　就在6年之后的2005年，斯坦福大學的神經生物學家愛德華·博伊登（Edward Boyden）和卡爾·代塞爾羅斯（Karl Deisseroth）就取得了連他們自己都感到驚喜的突破，把光遺傳學技術變成了現實。他們第一次把綠藻所具有的光敏感通道（channelrhodopsin）蛋白表現在神經元里，發現可以用藍光準確控制活化神經元的時間。

　　研究者發現，他們可以用一個病毒作為載體，將一個光敏感通道基因插入單個神經元中。他們還確保了只有那些近期形成記憶的細胞能產生光開關基因；形成記憶的細胞會產生一種稱為“c-fos”的蛋白質，因此改造后的基因只能在能產生c-fos蛋白的細胞里出現。

　　2012年，利根川進的團隊利用這一光遺傳學技術展示了一段恐懼記憶痕跡的存在。一只小鼠被放置在一個墻壁圖案和地板紋理都十分獨特的“房間”里。無論什么時候把小鼠放進去，它都會受到一陣電刺激。于是，后來只要把它放進這個房間，它就會產生經典的恐懼反應。研究人員還識別出海馬體的一組細胞會主動激活光開關基因，表明這些細胞與記憶的形成有關。

　　為了證實這一點，科學家把一條光纖穿過海馬體，對準這些細胞。當他們打開光刺激，即用節律性的藍光刺激海馬體時，小鼠就會出現恐懼反應，就像回放了一遍被放入“恐怖房間”的記憶。這是“記憶痕跡”——由數百個細胞組成的區域在受到刺激時會回放記憶——存在的第一個證據。

　　在新的研究中，研究者希望觀察小鼠海馬體的記憶痕跡如何隨時間推移而變化。已經有其他研究提出，大腦皮層的一小塊特殊區域——前額葉皮質——可能是恐懼記憶保存的位置。因此，研究人員采用含有光開關基因的病毒感染前額葉皮質細胞。

　　他們發現了一些有趣的結果。與之前一樣，一旦小鼠對電刺激房間產生恐懼，那這段記憶就會被刺激海馬體的藍光激活并回放。令人驚奇的是，這段記憶還可以由光刺激前額葉皮質細胞而激活。因此，從結果來看，記憶痕跡似乎也同時上傳到了前額葉皮質。“這很令人意外，”利根川進說，“因為這表明大腦皮層的記憶很可能是在第一天就產生了，而非以往認為的（在幾天里）逐漸形成。”

　　然而，當這些小鼠被放入電刺激房間，對記憶表現出恐懼時，位于前額葉皮質的那些細胞就變得沉寂了（通過檢查分離腦組織的化學活躍性而知）。只是在幾個星期之后，當小鼠再被放入電刺激房間時，這些細胞才又重新被激活。與此相反的是，此時海馬體的記憶痕跡已經開始消退。

　　因此，當涉及長期記憶的保存時，首先會在前額葉皮質形成一段靜默的拷貝；在海馬體的記憶痕跡被逐漸抹去的同時，這段記憶才被逐漸鞏固下來。至于鞏固長期記憶的因素是什么，論文第一作者北村隆（Takashi Kitamura）表示，這還需要進一步的研究才能確定。

　　鞏固記憶的另一個關鍵是前額葉皮質需要同時接收來自海馬體和杏仁核的信息輸入。杏仁核是大腦的情緒中樞。當研究人員切斷其中任意一方的神經信號輸入時（還是采用光控制技術），大腦皮層的記憶就無法鞏固下來。

　　那么，這項研究的結果對人類有什么幫助嗎？盡管我們無法植入光控制開關，但通過植入微電極來開啟或關閉大腦的特定區域還是可能的，這就涉及到一種被稱為“腦深層刺激手術”（deep brain stimulation，DBS）的新技術——已經被用于治療帕金森氏癥等疾病。北村隆希望有一天能夠用類似的技術來操縱大腦里的記憶痕跡，“但首先我們需要在小鼠身上把它們描繪出來”。

　　考慮到腦科學領域的飛速發展，或許操控人類記憶痕跡的時代已經離我們不遠了。