好消息！又出多個新靶點新藥，上市有望！

　　腫瘤新藥最近又出現了許多爆點，包括在難治性的靶點上取得突破，對應靶向藥公布亮眼數據，還有一些公司成功研發出針對新位點的免疫治療藥物。這些新藥可謂群雄割據，都有望成為日后攻克腫瘤的佼佼者。今天小編就帶大家看看最近熱門的新藥有哪些？到底臨床數據如何？

　　多個靶向新藥公布，挑戰難治靶點

　　1. 新型偶聯物，臨床已步入3期，并獲FDA優先審評！

　　一個叫Sacituzumab govitecan(IMMU-132)的靶向藥問世。它是一種可以靶向TROP-2蛋白的抗體藥物偶聯物（ADC），由抗TROP單抗和細胞毒藥物SN-38組成，可通過選擇性地輸送伊立替康的活性代謝物SN-38，靶向攻擊表達Trop-2蛋白的癌細胞。研究結果表明，它不僅臨床獲益率高，甚至能讓已經多種治療方案均失敗的患者獲得完全緩解。以下給大家展示數據。

　　2017年的圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上，麻省總醫院乳腺癌中心的Aditya Bardia醫生公布了IMMU-132的II期試驗數據。該試驗共招募了110名患者，其中有57名患者的TROP-2表達為中等或強陽性（2+至3+），5位患者表達為弱陽性或不表達。這些患者全都經2種方案治療后無效，其中59%甚至已接受過3種以上的治療，還有17%的患者免疫檢查點抑制劑也無效。這些已經無藥可用的患者在接受sacituzumab govitecan（IMMU-132）治療后，有3名患者獲得完全緩解，34名患者獲得部分緩解，ORR（客觀緩解率）為34%，DCR（疾病控制率）為45%。患者的中位無進展生存期(mPFS)為5.5個月，中位總生存期(mOS)為12.7個月。另外，有11%的患者疾病穩定達6個月以上。經盲法獨立中心評審（BICR）的ORR為31%，與當地評估的療效也大體一致，而且大約74%的患者治療后靶病灶縮小，意味著大部分患者都對該藥物有效。

　　2. PI3K靶向藥——Buparlisib頭頸鱗癌及乳腺癌數據亮眼，NDA申報有望大幅提前

　　PIK3CA基因突變，導致PI3K信號通路活化，促進腫瘤的增殖、轉移和侵襲，在眾多癌癥中是高頻出現的事件。十幾年來該靶點的TKI研發一直進展不順利。阿諾醫藥的Buparlisib (AN2025)是一種口服的泛PI3K抑制劑，針對所有的Ⅰ類PI3K亞型，可用于血液惡性腫瘤和實體瘤中，在與紫杉醇聯合治療經過含鉑化療后復發或轉性的頭頸鱗癌（HNSCC）中顯示出了很好的療效，患者的中位生存時間達到了10.4個月。

　　另外在乳腺癌研究中，對buparlisib聯合氟維司群在接受內分泌治療和mTOR抑制劑預處理的晚期乳腺癌患者中的療效進行評價，buparlisib組無進展生存期（PFS）為3.9個月，安慰劑組為1.8個月。

　　在PIK3CA突變患者中，buparlisib組中位PFS為4.2個月，安慰劑組1.6個月，危險比為0.46（95％CI 0.29-0.73； P=0.00031）。在PIK3CA野生型患者中，危險比為0.73（95％CI，0.53-1.00； P=0.026）。PIK3CA突變的患者治療獲益更多。但buparlisib組中61％的患者出現了3/4級不良反應事件，安慰劑組為34％，安全性是一個待解決的問題。

　　3. 另一挑戰PI3K的靶藥，生存期延長3倍！

　　今年ESMO上， Alpelisib公布激動人心的大型三期臨床試驗結果：在至少1種內分泌治療失敗后的晚期激素受體陽性的、PIK3CA基因突變的乳腺癌患者中，Alpelisb聯合氟維司群，對比安慰劑聯合氟維司群，中位無疾病進展生存時間提高3倍。

　　該試驗納入572名患者，其中的341名患者攜帶有PIK3CA突變——其中169名患者接受了Alpelisb聯合氟維司群治療，172名患者接受的是安慰劑聯合氟維司群。結果顯示：安慰劑聯合氟維司群組的中位無疾病進展生存時間為3.7個月，而Alpelisb聯合氟維司群組是11.1個月，正好提高到3倍！而在PIK3CA基因野生型的患者中，Alpelisb的加入并無生存獲益；這也是在意料之中的事。有效率方面，安慰劑聯合氟維司群組是16.2%，而Alpelisb聯合氟維司群組是32.7%，提高一倍。Alpelisib的加入，最主要的副作用是高血糖，聯合治療組有5%的患者由于不能耐受副作用而提前停藥。

　　4.小細胞肺癌新現靶向藥——西奧羅尼！

　　西奧羅尼針對Aurora B/VEGFR/PDGFR /c-Kit/CSF1R靶點的高選擇性抑制，能同時通過抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞有絲分裂和調節腫瘤免疫微環境三通路，發揮綜合抗腫瘤作用。目前該藥正進行多個癌種I期試驗，包括小細胞肺癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌及其他實體瘤，為后線治療。以下給大家展示試驗公布的1例肺癌個案。

　　患者李某，男，53歲，2017-05 確認為小細胞肺癌，開始依托泊苷+順鉑（EP）方案化療，2 周期后療效評價：部分緩解（PR），7月放療，病灶持續退縮但沒有消失。至11月，共接受6周期EP。2018-04-28，PET-CT：縱膈、肝胃間、腹膜后多發軟組織結節及腫塊影，代謝活躍，疾病進展 (PD)。5-7月，再行EP化療，8月出現PD。8-9月行2周期伊立替康+順鉑方案化療，10月PD，患者前往參加“西奧羅尼治療復發難治小細胞肺癌的單臂臨床試驗研究”， 11月起口服西奧羅尼治療至今，12月復查，獲PR！下圖所示用西奧羅尼后腹部及胸部病灶變化。

　　該藥展現初步治療效果，希望能給小細胞肺癌帶來靶向治療突破，小編會跟進后續結果。

　　5. 疾病控制率83.6%！膽管癌患者的新選擇：FGFR抑制劑infigratinib

　　Infigratinib是一種口服給藥的選擇性成纖維細胞生長因子受體（FGFR）酪氨酸激酶抑制劑，其II期結果在今年ESMO上公布。

　　這項試驗共招募了71名既往化療失敗的FGFR2融合/易位的患者，其中62%為女性患者，38%為男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天為一周期。 總體患者人群中，18例（25.4%）的患者部分緩解，41例（57.7%）的患者疾病穩定，8例（11.3%）患者疾病進展。試驗的次要研究終點為潛在性患者（6個周期前完成或停止治療的患者）的DCR、DoR、PFS和OS。結果發現：DCR為83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%)，中位DoR為5.4個月(95% CI, 3.7-7.4)，中位PFS為6.8個月(95% CI,5.3-7.6)，中位OS為12.5個月(95% CI, 9.9-16.6)。

　　絕大多數患者在infigratinib治療后要么部分緩解，要么病情穩定，疾病控制率在80%以上，這對于這種疾病的靶向治療來說療效是非常顯著的。該藥潛力強大，期待后續的臨床數據。

　　免疫新藥興起，PD1不再孤軍奮戰

　　1. STING激動劑登場，初步數據出爐

　　先簡單介紹STING的作用機理。人體內的免疫系統要想發揮抗癌的功能，第一步就是免疫系統要知道體內長了腫瘤。癌細胞快速增殖，會釋放雙鏈DNA到周圍的組織里，而STING信號通路就能被這些異常的雙鏈DNA所刺激，從而異常警覺地發現身體里有癌細胞了，然后趕緊去報告給抗原呈遞細胞，這些細胞會過來仔細審查和鑒定癌細胞，報告給T細胞等殺傷性細胞，最終被激活的T細胞執行抗癌的任務。而STING激動劑就是通過特異且強有力地結合STING蛋白，同時可以激活STING信號通路，從而起到神奇的抗癌作用。

　　最早研發STING激動劑的Aduro Biotech公司發布了第一份小規模臨床試驗數據。一共41名經其他治療失敗的、難治性的多種晚期癌癥患者，接受了STING激動劑（代號：ADU-S100）的治療，每4周為一個療程，第1、8、15天分別瘤內注射一次。入組的患者53.7%的病人，已經接受過PD-1抗體、CTLA-4抗體治療，均告失敗，最夸張的一位病人入組前已經接受過其他15套方案的治療，的確是屬于極端難治的病友。ADU-S100治療后，40位患者療效可評價，其中2名患者（1名默克爾細胞癌、1名腮腺癌）腫瘤明顯縮小，11名患者疾病穩定，1名尿路上皮癌患者疾病穩定已經超過1年——總的客觀有效率5%，疾病控制率32.5%。注意，這些都是后線治療的數據。

　　上述是STING激動劑在極端難治的患者中給出的第一份臨床數據，諾華公司正在招募志愿者開展STING激動劑聯合PD-1抗體的臨床試驗，期待聯合治療能帶來更好的數據。

　　2. TLR9激動劑發力，初探聯合治療黑色素瘤的療效

　　Tilsotolimod是Idera Pharmaceuticals公司研發的TLR9激動劑。TLR受體是先天免疫系統中重要的一部分，激活這些受體能夠在腫瘤微環境中改善樹突狀細胞和巨噬細胞的抗原呈現，并且促進CD8+ T細胞的增殖。目前的免疫檢查點抑制劑只在部分患者中生效，其中的一個原因可能是很多患者本身的免疫反應不強，導致無法從檢查點抑制劑療法中獲益。在腫瘤中注射tilsotolimod能夠有選擇性地激活腫瘤特異性T細胞，同時限制對健康細胞的毒性。

　　在名為ILLUMINATE-204的多中心、雙臂1/2期臨床試驗中，tilsotolimod與ipilimumab或pembrolizumab聯用，治療對抗PD-1療法產生抗性的轉移性黑色素瘤患者。研究納入37名患者，接受tilsotolimod與ipilimumab。在能夠評估療效的34名患者中，11名患者發生緩解，其中兩名患者獲得完全緩解（CR），26名患者的病情得到控制（包括完全緩解、部分緩解和病情穩定）。這一創新組合療法達到32.4%的ORR，76.5%的DCR！

　　3. CD47抗體橫空出世，作用于巨噬細胞的“PD1”

　　先簡單介紹下CD47。CD47是細胞表面一個重要的"self"標記，是調節巨噬細胞吞噬作用的一個重要信號。CD47可以與巨噬細胞表面SIRPα結合，磷酸化其ITIM，隨后招募SHP-1蛋白，產生一系列的級聯反應抑制巨噬細胞的吞噬作用。聰明的腫瘤細胞當然不會放過CD47這個完美的掩體。不同的研究表明，幾乎所有的腫瘤細胞都高表達CD47，是對應正常細胞和組織的3倍。

　　近日，《新英格蘭醫學雜志》發布了一個重磅的Hu5F9-G4（CD47抗體）Ib期臨床試驗結果，在業內引起了轟動。該試驗納入了22例患者，Hu5F9-G4聯合美羅華一起，用于美羅華聯合化療治療已經失敗的難治性淋巴瘤患者。彌漫大B細胞淋巴瘤患者，用了美羅華聯合Hu5F9-G4，有效率40%，其中33%是癌細胞完全消失；濾泡細胞淋巴瘤患者，用了美羅華聯合Hu5F9-G4，有效率71%，其中43%是癌細胞完全消失。更重要的是，這次負責臨床試驗的醫生，研究出了小劑量誘導+有效劑量維持可以很好地克服貧血這個副作用。

　　另一個CD47抗體ALX148也公布初步臨床數據：21名難治性晚期實體瘤患者，接受ALX148聯合PD-1抗體K藥或者赫賽汀治療。入患者平均已經接受過5種不同方案的治療8名接受ALX148聯合K藥的患者中，1名PD-1抗體單藥治療無效的晚期肺癌患者腫瘤縮小48%，1名PD-L1陰性的肺癌、1名MSS的腸癌患者疾病穩定。另外8名HER2陽性的、赫賽汀聯合化療治療已經無效的乳腺癌、胃癌患者，接受ALX148聯合赫賽汀，3名患者疾病穩定。

　　隨著醫療時代的進步，靶向及免疫治療新藥的不斷涌入將取代傳統化療的地位。近期更是多種新靶點藥成功在臨床取得了理想的成績。小編與各位同期待日后能有更多好藥上市，擊潰腫瘤。