有長期大量應用抗生素、免疫抑制藥及免疫低下性疾病如AIDS、淋巴瘤、白血病、器官移植等病史，亞急性或慢性進展的頭痛、噴射性嘔吐、腦神經受損及腦膜刺激征，腦脊液蛋白定量增高、氯化物及葡萄糖降低者，應考慮本病。
臨床確診需在腦脊液中找到新型隱球菌。應反復作腦脊液墨汁染色、培養或動物接種以尋找病原。通常墨汁染色陽性率較低，故需盡早應用腦脊液乳膠凝集（LA）或抗原酶聯免疫測定法檢測隱球菌抗原，以提高早期診斷率。
