孤獨癥相關基因研究有了新進展

孤獨癥（又稱自閉癥），是一種復雜的神經發育障礙，其病因至今尚未完全明確。科學家們一直致力于尋找與孤獨癥相關的基因和分子，以期開發有效的治療方法。其中，Nlgn3基因由于與孤獨癥的發生密切相關，成為了研究的焦點。

Nlgn3基因存在于神經元和星形膠質細胞中。神經元，如同大腦中的信息高速公路，負責傳遞各種指令和感知。而星形膠質細胞，則像是默默奉獻的公路養護工，為神經元提供營養、清理代謝廢物，維護著神經元周圍的微環境，確保信息傳遞的穩定。

過去的研究證實，將小鼠神經元里的Nlgn3基因敲除會導致孤獨癥樣的行為表型。但Nlgn3在星形膠質細胞中扮演什么角色，它是否也參與了孤獨癥的發生發展，仍是未解之謎。

近日，深圳灣實驗室/北京大學深圳研究生院研究員張勃聯合華大生命科學研究院、斯坦福大學等機構的研究人員，利用基因編輯、時空組學等技術，明確了孤獨癥相關基因Nlgn3在大腦星形膠質細胞中的位置及影響小鼠社交行為的作用機制，推翻了過去認為其在星形膠質細胞中的表達會導致孤獨癥的說法，最新成果發表于《分子精神病學》。

該研究中，研究人員利用基因編輯技術，敲除了小鼠星形膠質細胞中的Nlgn3基因。令人意外的是，敲除Nlgn3后，小鼠星形膠質細胞的數量、形態、突觸數量及功能都沒有發生明顯變化，這表明Nlgn3在星形膠質細胞中并不直接影響突觸的數量和功能。

研究人員通過行為學實驗發現，敲除Nlgn3后，小鼠的社交行為沒有減少，只是社交方式發生了改變，也就是說它們并沒有自閉，只是交朋友的方法變了。而它們的運動能力和焦慮水平并沒有受到影響，這說明了Nlgn3基因在星形膠質細胞中的敲除改變了小鼠的行為。

為了探究Nlgn3在星形膠質細胞中發揮作用的機制，研究人員利用華大時空組學技術Stereo-seq技術，結合高精度DNBSEQ測序平臺，對小鼠大腦進行了“高清掃描”，發現Nlgn3在星形膠質細胞的胞體區域而非末梢，該發現為解釋為何敲除Nlgn3不影響突觸數量和功能提供了潛在論據。

小鼠大腦時空圖譜 華大供圖

此外，研究人員進一步發現，敲除星形膠質細胞中的Nlgn3，改變了多種細胞類型中基因表達，特別是與鈣穩態通路相關的基因，這可能是Nlgn3在星形膠質細胞中影響信息傳導的方式之一。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41380-024-02659-6